近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科王坚苗教授团队在《Respiratory Research》杂志发表题为《T cell exhaustion in the peripheral blood of patients with sporadic lymphangioleiomyomatosis》的研究文章，首次证实淋巴管肌瘤病（LAM）患者循环外周血中存在T细胞耗竭，从而为该类患者开展免疫治疗提供了重要的生物学基础。

研究背景：淋巴管肌瘤病（LAM）是一种罕见的、进展性的肿瘤性疾病。淋巴细胞在肿瘤免疫中发挥关键作用，但散发性LAM患者的循环淋巴细胞数量与功能尚缺乏研究。

研究核心结果：

1、孟德尔随机化研究提示循环淋巴细胞数量降低与散发性LAM发病风险升高显著相关。

图1 循环淋巴细胞数量对散发性LAM发病风险的孟德尔随机化分析：(A)森林图：各SNP对散发性LAM发病风险的因果效应；(B)散点图：循环淋巴细胞数量对散发性LAM发病风险的因果效应；(C)漏斗图：循环淋巴细胞数量影响散发性LAM发病风险整体效应的异质性；(D)敏感性分析：循环淋巴细胞数量对散发性LAM的效应分析。

2、临床研究提示散发性LAM患者循环淋巴细胞显著下降，以T细胞减少为主，B细胞、NK细胞无明显改变。

图2 散发性LAM患者的循环淋巴细胞数量展示：对照组（n=30）与散发性LAM患者（n=30）外周循环淋巴细胞(A)、T细胞(B)、B细胞(C)、NK细胞(D)、CD4⁺T细胞(E)以及CD8⁺T细胞(F)的绝对数量。

3、散发性LAM患者CD4⁺、CD8⁺ T细胞PD‑1表达显著上调，LAG‑3、TIM‑3、CTLA‑4无明显变化，分泌IFN‑γ的CD4⁺、CD8⁺ T细胞比例显著下降。

图3 散发性LAM患者外周循环CD4⁺、CD8⁺T细胞抑制性受体的表达水平展示：对照组（n=30）与散发性LAM患者（n=30）外周循环CD4⁺T细胞中PD-1⁺(A)、LAG 3⁺(B)、TIM 3⁺(C)、CTLA 4⁺(D)细胞的占比；同时展示两组外周循环CD8⁺T细胞中PD-1⁺(E)、LAG 3⁺(F)、TIM 3⁺(G)、CTLA 4⁺(H)细胞的占比。

4、体外PD‑1阻断可部分恢复T细胞分泌IFN‑γ的能力。

图4 PD-1阻断对散发性LAM患者CD4⁺/CD8⁺T细胞IFN-γ表达的影响：图A、B：散发性LAM患者来源CD4⁺T细胞，分别经同型对照抗体(A)、抗PD-1抗体(B)处理后，IFN-γ分泌的代表性流式图；图C：散发性LAM患者(n=10)CD4⁺T细胞经同型对照或抗PD-1抗体处理后，IFN γ⁺细胞的占比；图D、E：散发性LAM患者来源CD8⁺T细胞，分别经同型对照抗体(D)、抗PD-1抗体(E)处理后，IFN-γ分泌的代表性流式图；图F：散发性LAM患者(n=10)CD8⁺T细胞经同型对照或抗PD-1抗体处理后，IFN-γ⁺细胞的占比。

研究结论：循环淋巴细胞（主要为T细胞）与散发性LAM发病相关，LAM患者外周血存在T细胞耗竭，免疫检查点阻断有望成为散发性LAM新的治疗策略。

第一作者

周思仪

华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科博士研究生。

通讯作者

王坚苗

华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科 主任医师，临床医学博士，曾赴美国耶鲁大学医学院呼吸与危重症医学科做博士后研究2年。中国医药教育协会诊断学青委会副主委，中华医学会呼吸病学分会罕见病学组（筹）委员，中国医师协会呼吸医师分会罕见病学组委员，中国慢阻肺联盟委员，中国感染控制杂志编委。

特别感谢王坚苗老师给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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