曹彬教授团队在《柳叶刀-感染病学》发表Ⅲ期成果：我国首款新型BL/BLI亚胺培南-西司他丁-福诺巴坦达到预设目标

来源: 呼吸界 7 小时前

2026年11月5日，中日友好医院曹彬教授团队在国际感染病学顶级期刊《The Lancet Infectious Diseases》（2025年IF：29.4）在线发表了最新研究成果“Imipenem-cilastatin-funobactam versus imipenem-cilastatin-relebactam in patients with hospital-acquired bacterial pneumonia or ventilator-associated bacterial pneumonia: a phase 3, double-blind, non-inferiority randomised trial.”。这是全球首个评估新型 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂（BL/BLI）亚胺培南-西司他丁-福诺巴坦（IMI-FUN）用于成人医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）患者有效性与安全性的 III 期临床试验。入组人群以危重患者为主：超过 50% 的患者急性生理与慢性健康状况评分（APACHE II）≥15 分，半数以上需要机械通气，近 80% 来自 ICU，约 17% 的患者入组时合并碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRGNB）感染。结果显示，IMI-FUN在14天全因死亡率方面达到了对亚胺培南-西司他丁-瑞来巴坦（IMI-REL）非劣的预设目标。

研究背景

革兰阴性菌，包括碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）是导致 HABP/VABP 患者高死亡率的主要致病菌。尽管新近上市的 β- 内酰胺 /β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂，以及铁载体头孢菌素头孢德罗，已拓展了 HABP/VABP 的治疗选择，但能够同时广泛覆盖 CRE、CRPA 和 CRAB 的治疗方案仍然有限，尤其对于产 OXA 类 D 型碳青霉烯酶（如 OXA-23 和 OXA-24）的 CRAB 更是如此。

在本研究开展之前，福诺巴坦已积累了临床前微生物学、药代动力学/药效学（PK/PD）及早期临床药理学证据。福诺巴坦是一种新型二氮杂双环辛烷类β-内酰胺酶抑制剂（BLI），对A、C和D类β-内酰胺酶均具有强效体外抑制活性，亚胺培南联合固定浓度福诺巴坦（8 mg/L）相比亚胺培南单药，显著恢复了对碳青霉烯耐药菌株（CRAB、CRE和CRPA）的抗菌活性；福诺巴坦的肺部组织穿透性优于亚胺培南和西司他丁，为肺部感染治疗提供了药代动力学/药效学（PK/PD）依据等。这些研究为评估IMI-FUN治疗呼吸道感染提供了依据。此前尚无随机 III 期临床试验评估IMI-FUN治疗 HABP/VABP 患者的有效性与安全性。

研究设计

这项 III 期、多国、双盲、阳性药对照、非劣效随机试验，比较了IMI-FUN与IMI-REL治疗 HABP/VABP 患者的有效性与安全性。研究在三个国家的 62 家医院开展（中国 58 家、美国 3 家、西班牙 1 家），入组始于 2022 年 10 月 29 日，末次随访于 2024 年 9 月 29 日完成。

图1 研究设计

受试者

符合条件的受试者为因 HABP 或 VABP 住院的成人（≥18 岁）。HABP 定义为入院 ≥48 小时后发生、或出院后 7 天内发生的急性细菌性肺实质感染；VABP 指经气管插管或气管切开行机械通气 ≥48 小时后发生的感染；呼吸机相关 HABP（vHABP）则指发病后需要进行上述机械通气的 HABP。

关键排除标准包括：随机化前 72 小时内接受过超过 24 小时的全身或吸入性抗革兰阴性菌治疗、且无明确记录的临床失败；免疫功能低下；预期生存 <3 天，或急性生理与慢性健康状况评分（APACHE II）>30 分；以及会干扰疗效评估的合并症（如活动性肺结核、囊性纤维化）。

入组与基线特征

2022 年 10 月 29 日至 2024 年 9 月 29 日期间，共筛选 534 例患者的入组资格；其中 84 例被排除，450 例按 2:1 比例随机分入 IMI-FUN 组（n=300）和 IMI-REL 组（n=150）。IMI-FUN组有1例患者在治疗开始前撤回知情同意，因此mITT（所有接受随机化的且接受至少1 剂研究药物的所有受试者）和SAF（研究期间至少接受1 剂研究药物给药的所有受试者）人群均为449例患者（IMI-FUN 299例，IMI-REL 150例）。两组平均治疗药物暴露时间均约为11天，64%（287/449）的入组患者下呼吸道标本中检出革兰阴性菌。IMI-FUN组和IMI-REL组最常见的病原体为肺炎克雷伯菌（31% [94/299] vs 33% [50/150]）、鲍曼不动杆菌（14% [41/299] vs 19% [28/150]）和铜绿假单胞菌（12% [35/299] vs 10% [15/150]）。基线药敏结果显示，mITT人群中鲍曼不动杆菌复合群IMI-FUN的MIC90为4 μg/mL，而IMI-REL为>32 μg/mL；肺炎克雷伯菌两组MIC90均为1 μg/mL，铜绿假单胞菌均为8 μg/mL，提示福诺巴坦联合亚胺培南-西司他丁对鲍曼不动杆菌复合群具有较强的体外抗菌活性。

mITT人群疗效

在mITT人群中，IMI-FUN组主要终点14天全因死亡率为3.0%（9/299），IMI-REL组为2.7%（4/150），组间差值为0.2%（95%CI：−3.5%～4.0%），置信区间上限低于10%的预设界值，达到非劣效标准。将无法获得生存数据的受试者计入死亡结局的敏感性分析结果与主要分析一致（IMI-FUN组4.0%[12/299] vs IMI-REL组4.0%[6/150]；差异-0.1%，95% CI -4.4%至4.1%。

在治愈检验（TOC）访视时，两组临床治愈率均为63%，IMI-FUN组为63%（188/299），IMI-REL组为63%（95/150），差值−0.0%（95%CI：−9.4%～9.3%）。次要终点28天全因死亡率分别为7.7%（23/299）和3.3%（5/150），差值4.1%（95%CI：−0.4%～8.7%），组间差异无统计学意义。

图2 14天全因死亡率

CR-mITT人群疗效

在碳青霉烯革兰阴性耐药mITT（CR-mITT，mITT中所有确定有基线革兰阴性病原菌且对亚胺培南或美罗培南耐药的受试者）人群（76例）中观察到较低的第 14 天和第 28 天全因死亡率（ IMI-FUN 组 1.9% [1/53]， IMI-REL 组 8.7% [2/23]；差异 -7.8%；95% CI：-25.3% 至 9.7%；图 2）。

TOC访视时IMI-FUN组和IMI-REL组的 临床治愈率分别为64%（34/53）和 44%（10/23），差异为23.0%（95% CI -1.5%至47.5%）。各病原菌临床治愈率（IMI-FUN 组 vs IMI-REL 组）如下：鲍曼不动杆菌 46%（12/26）vs 44%（7/16）； 肺炎克雷伯菌 79%（15/19） vs 57%（4/7）； 铜绿假单胞菌 85%（11/13） vs 33%（1/3）。EOT 访视时两组 微生物学成功率分别为 57%（30/53）和 35%（8/23），差异 19.2%（95% CI：-6.4% 至 44.8%）， 鲍曼不动杆菌 62%（16/26） 对 31%（5/16）；肺炎克雷伯菌 63%（12/19）对 71%（5/7）； 铜绿假单胞菌 54%（7/13） 对 33%（1/3）。

Micro-mITT人群疗效

在微生物学mITT（micro-mITT，mITT人群中在基线时鉴别出革兰阴性病原菌且病原菌对试验药物和对照药物均敏感的所有受试者）人群中，14天全因死亡率在IMI-FUN组和IMI-REL组分别为3.5%（4/113）和0%（0/57），组间差异为3.2%（95% CI：-3.0%至9.4%）。TOC访视时，两组临床治愈率分别为66%（75/113）和61%（35/57），差异为5.0%（95% CI：-10.5%至20.4%），IMI-FUN组和IMI-REL组的临床治愈率如下：肺炎克雷伯菌67.1%（51/76）vs 59.5%（22/37）；鲍曼不动杆菌72.7%（8/11）vs 63.6%（7/11）；铜绿假单胞菌72.0%（18/25）vs 63.6%（7/11）； EOT访视时，两组微生物学成功率分别为81%（92/113） 和70%（40/57），差异为10.9%（95% CI：-3.5%至25.3%），IMI-FUN组和IMI-REL组的微生物学成功率如下： 肺炎克雷伯菌88.2%（67/76） vs 64.9%（24/37），差异为 23%（95% CI：4.3% 至42.3%）；鲍曼不动杆菌72.7%（8/11）vs 72.7%（8/11）； 铜绿假单胞菌68.0%（17/25） vs 45.5%（5/11）。

图3 临床治愈率和微生物学成功率

SAF人群安全性

IMI-FUN组治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 38%（113/299），IMI-REL组为 45%（67/150）；3级及以上TRAE发生率分别为 7%（22/299） 和11%（16/150）；IMI-FUN组导致治疗终止的TRAE发生率为 4%（13/299），数值上低于IMI-REL组的 9%（13/150）。最常见的原因是肝毒性相关TRAE，IMI-FUN组因肝毒性导致停药的人数为7/299（ 2%）；IMI-REL组为7/150（ 5%）。腹泻、呕吐、癫痫、贫血和皮疹等其他常见TRAE在两组中发生率均低于5%。本研究期间未发生药物相关死亡。

图4 安全人群中的不良事件

研究结论和启示

我们的 Ⅲ 期研究结果表明，IMI-FUN在 HABP/VABP 患者14 天全因死亡率方面统计学非劣效于 IMI-REL，并具有良好的安全性和耐受性。 这一新型 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂复方制剂为革兰阴性菌肺炎重症患者新增了有价值的治疗选择。鉴于 福诺巴坦具有广泛的 β- 内酰胺酶抑制活性，包括对鲍曼不动杆菌中常见 D 类酶的活性， IMI-FUN 有望在碳青霉烯高耐药流行地区拓展治疗选择。

特别感谢所有参与本研究的研究中心和研究团队，感谢每一位研究者的辛勤付出，也衷心感谢每一位受试者的信任、支持与参与。

原文链接

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(26)00520-7/abstract

通讯作者

曹彬

主任医师、教授、博士生导师；西安交通大学副校长，医学部主任（兼），国家呼吸医学中心教授，原中日友好医院呼吸与危重症医学科主任。教育部长江学者特聘教授、国家杰出青年科学基金获得者、国家科技创新领军人才、首届新基石研究员。受邀担任WHO新冠蓝图计划专家成员、WHO流感临床研究专家组长。现任中华医学会呼吸病学分会主任委员、中国医学科学院学术咨询委员会学部委员、首届新基石研究员CMJ-PCCM杂志副主编。