引言

临床上，哮喘管理常陷入症状反复与急性发作的困境，传统治疗模式难以从根本上阻断疾病进程。越来越多的证据表明，这种困境背后，是多重外部诱因对气道的持续冲击，以及气道上皮在受损后释放的“预警信号”。以胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）、白介素（IL）-33和IL-25为代表的上皮预警素，正是这场炎症风暴的“启动密码”。

一、哮喘管理困境：当“理想目标”遭遇“多重诱因”围剿

全球哮喘防治创议（GINA）始终强调，哮喘管理的目标既要控制当前症状又要降低未来发作风险，然而，真实世界数据却揭示出显著的“控制落差”。

我国一项2018年真实世界研究研究显示^[1]，在现有治疗方案下，超过50%的哮喘患者未能达到总体哮喘控制（指过去4周内症状控制良好，且1年内无频繁的重度以上急性发作、无气流受限），其中GINA 4-5级治疗的哮喘患者仍有63.8%控制不佳。频繁的急性发作不仅影响哮喘患者的生活质量，还会加速肺功能下降，形成“控制不佳—急性发作—肺功能恶化”的恶性循环^[2]。

究其根源，与患者日常生活暴露于多重外部诱因中密切相关。一项纳入1202例哮喘患者的调研显示^[3]，高达87%的哮喘患者接触不少于6种已知的外部诱因，其中粉尘、感冒/感染、吸烟等最为常见。这些诱因往往交替或协同出现，持续刺激气道，成为症状波动和急性发作的重要推手。

该研究显示^[3]，诱因负担与哮喘控制程度密切相关。高诱因个数（≥16个）且高暴露频率（所有诱因年暴露次数>0.5次）的患者中，仅8%实现良好控制；即便在低诱因（1–5个）且低暴露频率（年暴露次数≤0.5次）的患者中，控制良好者也仅占30%。

图1 较高的诱因负担与哮喘控制不佳密切相关^[3]

更值得警惕的是，即便症状轻微或控制良好的患者，仍可能因诱因暴露而发生重度甚至致死性急性发作^[4]。因此，哮喘管理已从单纯的“疾病治疗”演变为一场应对“多重诱因围剿”的复杂系统工程，识别并干预这些诱因的作用通路，成为破局的关键。

二、诱因如何“点火”：上皮预警素的上游激活机制

多种外部诱因虽然性质各异，但均可作用于气道上皮，通过诱导TSLP、IL-25和IL-33预警素的释放，引发一系列广泛且持续的炎症反应。

过敏原（如尘螨）是经典的哮喘诱因。一项针对过敏性哮喘患者的研究发现，支气管过敏原激发试验后，患者支气管上皮和黏膜下层中的IL-25、IL-33和TSLP表达均显著升高（p<0.001），且其升高程度与激发后出现的气道阻塞严重程度相关^[5]，这证实了预警素是将过敏原刺激转化为持续气道炎症和气道阻塞的关键早期介质。

柴油尾气颗粒等环境污染物是重要的非过敏原性刺激。其机制涉及激活芳烃受体，进而促进IL-33、IL-25和TSLP的表达。这些预警素的释放可进一步激活Th2细胞及相关炎症通路，从而诱导重度哮喘的发作^[6]。

三、上皮预警素：炎症风暴的“启动密码”

当各类外部诱因作用于气道时，气道上皮细胞首当其冲，迅速感知“危险信号”，并释放出一组关键的细胞因子—预警素，主要包括TSLP、IL-33和IL-25，它们通过激活免疫系统，从上游驱动炎症级联反应。

TSLP是可单独促进2型固有淋巴细胞（ILC2）存活的上皮预警素^[3]，不仅可诱导T细胞向Th2型分化，驱动2型炎症反应^[7]，还参与诱导T细胞向Th17分化，促进非2型炎症的发生^[8,9]。而IL-33可刺激分化后的Th2细胞，促进下游炎症因子表达^[10]；还与中性粒细胞表面的ST2受体结合，导致非T2炎症细胞因子产生，激活下游炎症通路^[11]。IL-25通过增强ILC2存活和细胞因子释放，与TSLP和IL-33协同放大炎症反应^[4]。

当警报拉响（预警素释放），便会迅速激活下游的固有免疫与适应性免疫细胞，引发细胞因子与趋化因子的级联释放，从而将局部的上皮损伤信号，扩大为持续的系统性炎症反应。由此可见，哮喘的急性发作是从上皮预警素释放开始，逐步升级、逐级放大的连续性病理过程。理解并干预这一上游启动环节，为哮喘治疗提供了全新的战略突破口。

结语

多诱因通过启动上皮预警素这一共同的上游开关，构成了哮喘炎症反复发作的核心病理基础。随着对上皮预警素作用机制的深入认识，哮喘管理正迎来理念的革新。通过对上皮预警素的干预，有望从源头阻断炎症级联反应，推动哮喘治疗从“症状控制”迈向“源头阻断”，实现更高水平的总体控制。

参考文献

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CN-178627，截止至2027-02-06

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