一、概述

脓毒症是一种临床综合征，定义为针对感染的宿主反应失调，导致危及生命的器官功能障碍，病死率高达25%～30%。脓毒性休克作为脓毒症的严重亚型，因出现严重循环障碍及细胞/代谢异常，病死率大幅攀升至40%左右。脓毒症本质上是宿主免疫系统对病原体的复杂应答过程，涉及病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）激活炎症细胞，引发炎症因子风暴，进而导致多器官功能损伤。

2024年，笔者团队在Journal of Thoracic Disease 杂志发表综述，专门围绕脓毒症的异质性与临床分型展开深入探讨，依据患者的体温、循环动力学状态、液体负荷水平、多器官功能损伤类型及临床转归等关键临床特征，识别并划分出具有显著差异的脓毒症临床亚型，这一思路也为精准分层管理与个体化治疗提供了重要依据。

二、脓毒症的病原体异质性

1. 病原体分布特征

2024年N Engl J Med 杂志发表的一项研究显示，脓毒症的病原体种类多样，其中革兰阳性菌或革兰阴性菌感染最为常见，其次为真菌或病毒感染，在新冠疫情期间，病毒性脓毒症的检出率显著增加。不同年龄段患者的病原体感染谱存在明显差异，新生儿期是感染高峰，1～17岁年龄段感染率最低，成年后随着年龄增长，感染发病率逐渐升高。2021年东南亚一项多中心研究纳入1578例脓毒症患者（成人815例，儿童763例），通过对血、鼻咽拭子、尿液、粪便、脑脊液等标本进行病原学检测发现，儿童与成人的病原体分布存在显著差异：儿童中病毒单独检出率高达36%，细菌单独检出率仅为12%，混合感染占7%，病原体未明确占44%；而成人中细菌单独检出率为31%，病毒单独检出率为12%，混合感染占4%，病原体未明确占52%；呼吸系统感染最多见，常见病毒为流感病毒、鼻病毒、汉坦病毒。

2. 不同病原体的模式识别受体

不同病原体的模式识别受体存在特异性，这是其引发不同免疫应答的重要机制。细菌性脓毒症主要通过Toll样受体（TLR）1、2、4、5、6、9等进行识别；真菌性脓毒症的识别受体包括TLR2、4及Dectin1-3等；病毒性脓毒症则主要依赖TLR3、7、9以及RIG-I、MDA5等受体。这些特异性识别受体不仅是病原体感染的关键环节，也为脓毒症的靶向治疗提供了潜在靶点。

3. 病毒性与细菌性脓毒症的临床特征差异

研究显示，病毒性脓毒症与细菌性脓毒症在临床特征上存在显著区别。在基础疾病方面，细菌性脓毒症患者合并慢性肾病的比例（25.2%）显著高于病毒性脓毒症患者（7.2%）；在实验室检查指标方面，细菌性脓毒症患者的白细胞计数（17.7×10³/mm³）、中性粒细胞计数（15.5×10³/mm³）、降钙素原（PCT）水平（5.5 ng/ml）显著高于病毒性脓毒症患者（分别为10.2×10³/mm³、8.9×10³/mm³、0.25 ng/ml），而病毒性脓毒症患者的淋巴细胞计数（0.74×10³/mm³）则低于细菌性脓毒症患者（0.95×10³/mm³）；在临床结局方面，病毒性脓毒症患者的氧合指数（100 mmHg）显著低于细菌性脓毒症患者（214 mmHg），机械通气使用率（74.6%）略高于细菌性脓毒症患者（71.8%），但升压药使用率（10.1%）显著低于细菌性脓毒症患者（61.3%），SOFA评分（4分）也低于细菌性脓毒症患者（8分）。总体而言，病毒性脓毒症肺部受累更为常见，氧合功能受损更严重，插管患者更多，但引发休克和肾损伤的比例相对较低。

三、脓毒症的感染部位异质性

1. 感染部位分布

脓毒症的感染部位以肺部最为常见，占40%～60%，其次为腹腔和泌尿生殖系统，占15%～30%。不同年龄组患者的感染部位分布也存在差异，65岁以上老年人泌尿生殖系统感染的发病率超过肺炎，这与人口老龄化趋势及老年患者的生理特点密切相关。

2. 不同感染部位脓毒症的临床特征与预后

2022年Emerg Med J 杂志发表的研究显示，不同感染部位引发的脓毒症在临床特征和预后方面存在显著差异。腹腔感染脓毒症患者入住ICU的比例最高（61%），这与腹腔感染常需外科干预及病情进展迅速有关；社区获得性肺炎（CAP）导致的脓毒症接受机械通气的比例最高（30.6%），且病死率最高（18%）。

2016年Biomed Res Int 杂志发表的一项纳入483例脓毒症患者的研究对比了肺部感染与腹腔感染的预后差异，结果显示肺部感染者占56.3%，腹腔感染者占37.3%。肺部感染组的ICU病死率（31.7%）显著高于腹腔感染组（12.6%），1年病死率（45.4%）也显著高于腹腔感染组（24.4%）。此外，随访1年发现，肺部感染脓毒症患者的生活质量显著低于腹腔感染患者，在运动能力、自理能力、日常活动能力、疼痛/不适及焦虑/抑郁等方面均存在明显劣势。

四、脓毒症的亚型分类研究

1. 基于体温变化趋势的分型

Bhavani等的研究通过对149458例住院患者进行筛选，最终纳入12413例脓毒症患者（存活11673例，死亡740例），在入院72 h内，死亡患者体温呈逐渐升高趋势，存活患者体温呈逐渐下降趋势。按照这种体温变化趋势将脓毒症分为4种亚型：高热缓慢缓解型、高热快速缓解型、正常体温型和低体温型。结果显示：高热缓慢缓解型患者年龄最小，合并症最少，炎症标志物水平最高，住院病死率为5.1%；高热快速缓解型患者病情改善迅速，病死率最低，仅为2.9%；低体温型患者年龄最大，合并症最多，炎症标志物水平最低，但住院病死率最高，达9.5%。该分型在建模队列和验证队列中结果一致，表明其具有良好的稳定性和可靠性。

Bhavani等的另一项研究按照入院后8 h内的生命体征将脓毒症患者分为A、B、C、D四组。A组表现为发热、心动过速、呼吸急促伴低血压；B组表现为发热、心动过速、呼吸急促，但症状较A组轻微，且合并高血压；C组表现为体温、心率、呼吸频率偏低，血压正常；D组表现为体温、心率、呼吸频率偏低且合并低血压。结果显示，A组和B组患者相对年轻，C组和D组以老年人为主；A组患者合并心衰、高血压、糖尿病、慢性肾病的比例最低，而B组最高；A组和D组升压药使用率最高，且病死率最高。该分型有助于早期识别高危脓毒症患者，为临床干预提供参考。

2. 基于血流动力学的分型

（1）收缩压变化特征分型：Zhu等开展的回顾性队列研究使用MIMICⅢ数据库，纳入3034例脓毒症患者，入院后连续10 h监测收缩压（每小时1次），根据收缩压变化特征将其分为7个亚型，住院病死率分别为25.5%、40.5%、11.8%、18.3%、23.5%、13.8%、10.5%。研究发现，脓毒症患者入院10 h内收缩压维持在140 mmHg左右时，死亡风险最低。

（2）休克相关分型：Knox等将脓毒症患者分为4种亚型，分别为休克伴肌酐水平升高（病死率为11%）、轻度多器官功能障碍综合征（病死率为12%）、休克伴低氧血症和神志改变（病死率为28%）、肝脏功能障碍（病死率为21%）。结果表明，伴有休克的脓毒症患者病死率显著升高。

（3）聚类分析分型：Seymour等通过聚类分析将脓毒症患者分为α、β、γ、δ四个亚型。α亚型占33%，使用升压药物剂量最小，28 d病死率仅为5%；β亚型占27%，年龄较大，合并多种慢性病及肾功能不全，病死率为13%；γ亚型占27%，炎症反应剧烈，呼吸衰竭发生率高，病死率为24%；δ亚型占13%，主要表现为肝脏功能不全及感染性休克，病死率高达40%。该分型在研究队列和验证队列中分布相似，且不同亚型间的IL-6水平与病情严重程度呈正相关。

3. 脓毒症休克前状态

Liu等于2019年提出了“脓毒症休克前状态”的概念，即介于脓毒症与脓毒性休克之间的过渡状态。研究通过机器学习建立风险评分模型，发现该模型对脓毒症休克前状态的识别具有较高的准确性。在脓毒症阶段，患者的风险评分低于0.5分；当疾病进展至脓毒性休克阶段时，风险评分升高至1分以上；而在脓毒症向脓毒性休克过渡的过程中，存在一个风险评分介于0.5～1分之间的独立状态，该状态即被定义为“脓毒症休克前状态”。RNN模型的ROC曲线下面积（AUC）达0.93，敏感性0.88，特异性0.84。临床实践中，部分脓毒症患者并非都会进展为脓毒性休克，可能会长期停留在休克前状态，但目前关于这一特殊阶段患者的预后特征及疾病转归规律，尚未有相关研究进行系统阐明，仍需进一步探索。

Zhang等开展的回顾性队列研究纳入303例脓毒症患者，根据病情严重程度分为脓毒症组（25%）、休克前状态组（31%）和脓毒症休克组（45%）。结果显示，随着病情加重，三组28 d病死率显著增加，分别为18.5%、31.2%、53.3%（P<0.001），Kaplan-Meier生存分析表明，三组患者1年病死率存在显著差异。此外，老年脓毒症患者的死亡率显著高于非老年患者，在28 d、90 d、180 d和1年死亡率方面均存在统计学差异。休克前状态患者的临床演变具有多样性，约2/3的患者经治疗后好转，1/3的患者进展为脓毒性休克。

4. 基于心功能的分型

Nowak等开展的一项前瞻性观察性研究纳入127例急诊脓毒症患者，基于心指数（CI）和外周血管阻力指数（SVRI）进行分型，分为Cluster 1（高CI伴正常SVRI）、Cluster 2（低CI伴升高SVRI）、Cluster 3（极低CI伴显著升高SVRI）。结果显示，Cluster 1组患者的30 d病死率最低（5.6%），三组患者在年龄、心率、体温方面均存在显著差异。

Geri等对360例脓毒性休克患者进行经食道超声心动检查，将其分为5种亚型。Cluster 1（液体复苏良好，无心衰）占16.9%，第7天病死率为9.8%，ICU病死率为21.3%；Cluster 2（左心衰）占17.7%，第7天病死率为32.8%，ICU病死率为50.0%；Cluster 3（高动力特征）占23.3%，第7天病死率为8.3%，ICU病死率为23.8%；Cluster 4（右心衰）占22.5%，第7天病死率为27.2%，ICU病死率为42.0%；Cluster 5（持续低血容量）占19.4%，第7天病死率为23.2%，ICU病死率为38.6%。

5. 基于动态SOFA评分的分型

Xu等根据入ICU 72 h内每6小时的SOFA评分变化轨迹，将脓毒症患者分为四个亚型：快速恶化型（RW，n=612，13.1%）、延迟恶化型（DW，n=960，20.5%）、快速改善型（RI，n=1932，41.3%）、延迟改善型（DI，n=1174，25.1%）。该分型在研究队列和3个验证队列（NMEDW、eICU、CEDAR）中表现出高度一致性，其中快速改善亚型在各队列中占比均最高，约占50%。生存分析结果显示，在所有队列中，快速改善亚型的28 d病死率最低，快速恶化亚型的28 d病死率最高。

6. 基于分子组学的分型

转录组学分型：Davenport等对外周血白细胞的转录组学分析发现，脓毒症患者存在两种不同的反应特征（SRS1和SRS2）。生存分析显示，SRS2亚型患者的生存率显著低于SRS1亚型，HR分别为2.4（95%CI 1.3～4.5，P=0.005）和2.8（95%CI 1.5～5.1，P=0.0007）。

全基因组表达谱分型：Scicluna等通过对脓毒症患者入院样本进行全基因组血液基因表达谱分析，采用聚类分析和机器学习技术将其分为4种内型（Mars 1～4）。不同内型在脓毒性休克占比、SOFA评分和28 d病死率方面存在显著差异，其中Mars 4亚型的脓毒性休克占比最高，SOFA评分最高，28 d病死率也最高。

五、总结

脓毒症作为一种复杂的临床综合征，其异质性是影响疾病诊断、治疗和预后的关键因素。脓毒症的异质性体现在多方面：①病原体方面，细菌感染最为常见，但病毒性脓毒症亦不容忽视，且儿童与成人的病原体分布存在显著差异；②感染部位方面，肺部感染占比最高，且预后较腹腔感染等其他部位感染更差。通过不同维度的分型研究发现，基于体温变化趋势、生命体征、血流动力学、心功能、动态SOFA评分和分子组学等特征均可将脓毒症分为不同亚型，各亚型在临床特征和预后上存在显著差异。其中，脓毒症休克前状态作为一种潜在的独立亚型，其病死率介于脓毒症和脓毒性休克之间，值得临床高度关注。

参考文献 

[1] Barichello T, Generoso JS, Singer M, et al. Biomarkers for sepsis: more than just fever and leukocytosis-a narrative review[J]. Crit Care, 2022, 26(1):14. 

[2] Papathanakos G, Andrianopoulos I, Xenikakis M, et al. Clinical Sepsis Phenotypes in Critically Ill Patients[J]. Microorganisms, 2023, 11(9):2165.

[3] Liu B, Zhou Q. Clinical phenotypes of sepsis: a narrative review[J]. J Thorac Dis, 2024, 16(7):4772-4779. 

[4] Meyer NJ, Prescott HC. Sepsis and Septic Shock[J]. N Engl J Med, 2024, 391(22):2133-2146.

[5] Yuki K, Koutsogiannaki S. Pattern recognition receptors as therapeutic targets for bacterial, viral and fungal sepsis[J]. Int Immunopharmacol, 2021, 98:107909. 

[6] Southeast Asia Infectious Disease Clinical Research Network. Causes and outcomes of sepsis in southeast Asia: a multinational multicentre cross-sectional study[J]. Lancet Glob Health, 2017, 5(2):e157-e167. 

[7] Moisa E, Dutu M, Corneci D, et al. Hematological Parameters and Procalcitonin as Discriminants between Bacterial Pneumonia-Induced Sepsis and Viral Sepsis Secondary to COVID-19: A Retrospective Single-Center Analysis[J]. Int J Mol Sci, 2023, 24(6):5146. 

[8] Meyer NJ, Prescott HC. Sepsis and Septic Shock[J]. N Engl J Med, 2024, 391(22):2133-2146. 

[9] Mendoza D, Ascuntar J, Rosero O, et al. Improving the diagnosis and prognosis of sepsis according to the sources of infection[J]. Emerg Med J, 2022, 39(4):279-283. 

[10] He XL, Liao XL, Xie ZC, et al. Pulmonary Infection Is an Independent Risk Factor for Long-Term Mortality and Quality of Life for Sepsis Patients[J]. Biomed Res Int, 2016, 2016:4213712. 

[11] Bhavani SV, Carey KA, Gilbert ER, et al. Identifying Novel Sepsis Subphenotypes Using Temperature Trajectories[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2019, 200(3):327-335. 

[12] Bhavani SV, Semler M, Qian ET, et al. Development and validation of novel sepsis subphenotypes using trajectories of vital signs[J]. Intensive Care Med, 2022, 48(11):1582-1592. 

[13] Zhu JL, Yuan SQ, Huang T, et al. Influence of systolic blood pressure trajectory on in-hospital mortality in patients with sepsis[J]. BMC Infect Dis, 2023, 23(1):90. 

[14] Knox DB, Lanspa MJ, Kuttler KG, et al. Phenotypic clusters within sepsis-associated multiple organ dysfunction syndrome[J]. Intensive Care Med, 2015, 41(5):814-822. 

[15] Seymour CW, Kennedy JN, Wang S, et al. Derivation, Validation, and Potential Treatment Implications of Novel Clinical Phenotypes for Sepsis[J]. JAMA, 2019, 321(20):2003-2017. 

[16] Liu R, Greenstein JL, Granite SJ, et al. Data-driven discovery of a novel sepsis pre-shock state predicts impending septic shock in the ICU[J]. Sci Rep, 2019, 9(1):6145.

[17] Zhang L, Gai XY, Li X, et al. Influence of the Pre-shock State on the Prognosis of Medical Patients with Sepsis: A Retrospective Cohort Study[J]. Biomed Environ Sci, 2023, 36(12):1152-1161. 

[18] Nowak RM, Reed BP, Nanayakkara P, et al. Presenting hemodynamic phenotypes in ED patients with confirmed sepsis[J]. Am J Emerg Med, 2016, 34(12):2291-2297. 

[19] Geri G, Vignon P, Aubry A, et al. Cardiovascular clusters in septic shock combining clinical and echocardiographic parameters: a post hoc analysis[J]. Intensive Care Med, 2019, 45(5):657-667.

[20] Xu Z, Mao C, Su C, et al. Sepsis subphenotyping based on organ dysfunction trajectory[J]. Crit Care, 2022, 26(1):197. 

[21] Davenport EE, Burnham KL, Radhakrishnan J, et al. Genomic landscape of the individual host response and outcomes in sepsis: a prospective cohort study[J]. Lancet Respir Med, 2016, 4(4):259-271. 

[22] Scicluna BP, van Vught LA, Zwinderman AH, et al. Classification of patients with sepsis according to blood genomic endotype: a prospective cohort study[J]. Lancet Respir Med, 2017, 5(10):816-826. 

作者介绍

周庆涛

北京大学第三医院危重医学科主任、呼吸与危重症医学科副主任；中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家委员会副主任委员，中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员，中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委，中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会常委，中国医学装备协会呼吸病学装备专业委员会委员，北京医学会重症医学分会委员；长期从事呼吸与危重症医学的临床、教学和科研工作，在呼吸系统常见病诊治和危重症救治方面积累了丰富经验。围绕重症感染与脓毒症、ARDS、呼吸治疗等进行了深入研究。

作者：周庆涛；单位：北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

本文转载自订阅号“重症肺言”

原链接戳：脓毒症异质性与亚型研究进展

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry