摘要

侵袭性真菌病（IFD）既往主要见于中性粒细胞缺乏（简称粒缺），尤其是血液系统恶性肿瘤和异基因骨髓干细胞移植的患者。然而，临床实践中发现越来越多罹患IFD的患者其基础疾病是慢性阻塞性肺疾病、重症病毒性肺炎、糖尿病等，并不存在粒缺状态，其危险因素与粒缺患者存在明显不同，并导致真菌感染诊断思维的改变。本文结合新发布的“侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）”对IFD诊断之危险因素及其变迁，尤其是与粒缺患者存在的差异及其可能的机制进行系统阐述，以期为临床正确理解指南提供参考。

侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）在免疫功能受损人群中更为常见，但近年来高发的流感后继发曲霉感染让众多各科医生认识了真菌病。传统上，对于易感IFD人群的关注主要集中在中性粒细胞缺乏（简称粒缺）尤其是血液系统恶性肿瘤和异基因骨髓干细胞移植的患者。然而，临床实践中越来越多罹患IFD患者的基础疾病是慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺病）、重症病毒性肺炎、糖尿病等，并不存在粒缺状态（非粒缺患者），其危险因素与粒缺患者存在明显不同，并导致真菌感染诊断思维的改变^［1］。新发布的“侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）”给出了最新的相关概念^［2］，本文结合指南对IFD诊断之危险因素及其变迁，尤其是与粒缺患者存在的差异及其可能的机制进行系统阐述，以期为临床正确理解指南提供参考。

一、IFD危险因素的定义

在IFD诊断标准涉及危险因素时，可以见到不同的表述，如宿主因素（host factors），危险因素（risk factors），高危因素（high-risk factors），高危人群（high-risk population）等，它们有所不同，又存在一定关联^{［3, 4］}。

宿主因素是指宿主自身所具有的、能够影响真菌感染易感性、感染进程以及预后的内在生理、病理或免疫相关特征，是宿主自身的“内在条件”，它们决定了宿主对真菌的“抵抗力强弱”或“易感性高低”，当暴露于相同的真菌环境中，不同宿主因自身因素差异，感染风险和临床表现可能大不相同。

危险因素是指能够增加个体或群体发生真菌感染的概率或导致感染后病情加重、影响预后的各种因素，它们既可以来自宿主自身（内在因素），也可以来自外部环境或医疗干预（外在因素），其核心作用是降低宿主对真菌的抵抗力，增加真菌感染的机会。高危因素是指危险因素中对真菌感染发生具有“显著影响”的因素，可导致感染的概率大幅升高，更易发展为重症感染，增加病死率，是危险因素中的“重点”，也是临床判断感染风险等级（如高危人群）的核心依据。

宿主因素与危险因素之间有一定程度的交叉和重叠，在临床上也常常被混用，其主要区别在于宿主因素是危险因素的重要组成部分，而危险因素的范围更广泛。例如，艾滋病是典型的宿主因素，“长期使用免疫抑制剂”属于医疗相关的危险因素，而“潮湿环境”则是环境相关的危险因素。

高危人群是指因存在一种或多种真菌感染高危因素，导致其发生真菌感染的概率显著高于普通人群，更易出现侵袭性、重症或难治性真菌感染的群体。其核心是“因高危因素导致感染风险和不良结局风险显著升高的群体”，识别这一群体是临床预防和控制真菌感染的关键环节。厘清这些概念将有助于及时正确地发现及诊断IFD，尤其在临床表现和实验室检查不典型的非粒缺患者。

二、IFD的危险因素与变迁

1. 传统的危险因素：传统上对侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）危险因素的认识主要集中在血液系统疾病和严重免疫缺陷患者。如共识的标准为：近期发生中性粒细胞缺乏并持续超过10 d；接受异基因造血干细胞移植；既往60 d内长时间使用皮质类固醇；既往90 d内接受T细胞免疫抑制剂治疗；遗传性严重免疫缺陷；血液恶性肿瘤患者；实体器官移植受者；接受B细胞免疫抑制剂治疗；累及肠、肺或肝的Ⅲ级或Ⅳ级移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。其中，仅少数危险因素为皮质激素应用、实体器官移植这类非血液病相关因素。这些危险因素的提出，在当时为临床及时发现与诊断IFD提供了重要参考，也为粒缺患者IFD诊治指南的制定奠定了基础。但其给临床带来的问题也渐渐显现出来，容易让非血液科医师IFD的诊疗思维局限于血液系统疾病特别是粒缺的患者^［4］。

2. 危险因素的变迁：随着社会老龄化、免疫抑制人群增多，越来越多的循证医学证据表明，多样化非粒缺的基础疾病与日益进展的新型诊治技术应用同样是IPA的重要危险因素，特别是慢阻肺病^［5］、重症病毒性肺炎（流感和新冠）^{［6, 7, 8］}、糖尿病^［9］等本身就是罹患IPA的独立危险因素。而不同真菌导致IFD的危险因素亦存在明显差异，如侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis，IA）最常见于粒缺患者，毛霉病最常见于糖尿病酮症酸中毒患者，侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）最常见于皮肤黏膜屏障破坏（如ICU中留置深静脉导管）的患者，而我国肺隐球菌病一半以上见于无明显基础疾病的患者。Bassetti等^［10］在“2024年欧洲ICU成人患者侵袭性真菌病（FUNDICU）”定义的非粒缺ICU成人感染IA的危险因素为流感、COVID-19、中重度慢阻肺病、失代偿性肝硬化、未控制的HIV感染以及实体肿瘤，没有血液系统疾病。我们需要重新认识IFD的危险因素，即不同真菌感染、不同基础疾病之间危险因素的差异，特别是非粒缺患者的特殊之处，以及它们对诊疗思路的影响。

慢阻肺病伴IPA的危险因素可分为两类^［11］：（1）疾病本身相关因素：肺功能差、过去3个月内发生重度急性加重；（2）治疗相关因素：糖皮质激素、广谱抗菌药物的应用。我国相关研究结果显示，肺功能GOLD Ⅲ~Ⅳ级、近1个月内使用广谱抗菌药物>10 d、近3个月使用激素（泼尼松）>265 mg、血清白蛋白<30 g/L（营养不良）的综合评估可用于预测慢阻肺病患者IPA的发生风险^［12］。呼吸道病毒感染也是IA的重要危险因素。一项回顾性队列研究纳入432位入住ICU的流感患者，结果显示流感是罹患IPA的独立危险因素^［6］。类似地，重症COVID-19患者也易合并IPA和肺毛霉病（pulmonary mucormycosis，PM）^［13］。

对于IC，危险因素包括应用广谱抗菌药物、糖皮质激素和其他免疫调节药物，输血，念珠菌定植，留置中心静脉导管以及全肠外营养等^［5］。归纳起来主要集中在两点：一是免疫功能低下导致全身性感染的风险增加，二是念珠菌的定植加上皮肤黏膜屏障的破坏。而对于肺隐球菌病来说，无论是否存在宿主危险因素，都要考虑患病的可能^［1，14］。

3. 危险因素的分级：随着日益增多的IFD人群，人们逐渐认识到，根据对宿主免疫功能和真菌易感性的影响程度，危险因素可以分为高、中、低3个风险等级^{［12，15, 16］}。血液系统疾病患者罹患IFD的危险因素多为高风险（高危因素，或为高危人群），它们易于判定，诊断提示价值高。非粒缺患者中虽然也可以见到IFD的高危因素（如艾滋病患者CD4⁺T淋巴细胞计数<200/μl，长期使用大剂量糖皮质激素，未控制的严重糖尿病，严重大面积烧伤，以及重症医疗相关人群），但更多患者仅仅存在罹患IFD的中或低风险（如慢阻肺病、肝硬化、实体肿瘤、实体器官移植、使用广谱抗菌药物、营养不良、住ICU时间延长、中小剂量皮质激素、肿瘤化疗等），它们罹患IFD的风险难以准确判定；此外，同一患者又可能同时存在多种不同的危险因素，从而使非粒缺患者IFD易感性的判定更为复杂而困难，往往需要临床医师具备真菌感染的高度警惕性，以及对不同危险因素的综合分析评估能力才能胜任。

以慢阻肺病合并IPA为例，单纯慢阻肺病（GOLD分级Ⅱ~Ⅳ级）患者伴发IA的发病率是1.3%~3.9%，但入住 ICU 的重症慢阻肺病合并IPA的几率高达23.6%；如果伴有气道曲霉定植GLOD分级为Ⅳ级的慢阻肺病患者，罹患IPA的发病率升至33.0%，伴有曲霉定植并接受机械通气治疗的慢阻肺病患者IPA的发病率最高（41.4%）^{［16, 17, 18, 19］}。印度COVID-19患者之所以继发毛霉病的比例全球最高，则是因为印度为热带农业国（环境中毛霉多），糖尿病发病率高且治疗不规范，感染新冠后又广泛使用皮质激素所致^［20］。由此可见，单一危险因素（高危因素除外）罹患IFD的风险并不高，但不同危险因素的叠加则会导致感染的风险明显增加，对于非粒缺患者，只有综合分析、系统评估才能正确把握感染的风险，再结合临床和实验室检查，从而做到早期诊断和早期治疗。

近年来，新的指南对不同真菌感染分别给出了相应的危险因素判定。2025年“侵袭性肺真菌病诊断路径中国专家共识”分别对不同的肺真菌病（IPA、肺隐球菌病、肺孢子菌肺炎、PM、地方性真菌病、念珠菌肺炎等）列出了相对应的高危人群^［3］；最近发布的“侵袭性肺真菌病诊断与治疗指南（2025年版）”更以表格的形式分别从患者疾病相关、治疗措施相关和环境暴露3个方面，对IPA、PM、肺隐球菌病、肺孢子菌肺炎等分别列出了相应的危险因素，其中涉及到越来越多的非血液病相关危险因素（各类基础疾病），除皮质激素之外的众多免疫制剂药物或可能影响免疫功能的治疗药物，以及相关的环境因素，是迄今对IFD罹患危险因素最为全面的描述，可供大家参考^［2］。

三、危险因素差异的可能机制

粒缺与非粒缺患者罹患IFD危险因素之间的差异与两者间免疫功能状态被影响的程度密切相关。粒缺属于典型的急性重度免疫缺陷，容易罹患IFD且病情危重，通常易于识别；但非粒缺患者的基础疾病多样，免疫受损程度差异极大，可以从基本正常（见于单纯肺隐球菌病患者）到严重缺陷（类似于严重粒缺），尤其轻到中度免疫受损的范围极广、变异度大，从而导致它们在危险因素、临床特征和实验室检查、罹患IFD的病种之间存在明显差异^{［15，21］}（图1），就需要更为细致、综合评估的思维方式。

图1 免疫功能状态（粒缺与非粒缺）对侵袭性真菌病（IFD）病种、病情严重程度、感染状态的影响

最典型的是曲霉病，根据免疫受损的程度不同，可以表现为：（1）急性IA：包括IPA、肺外曲霉病，见于重度免疫抑制患者（尤其是粒缺患者）；（2）慢性肺曲霉病（chronic pulmonary aspergillosis，CPA）：包括慢性坏死性肺曲霉病/亚急性IPA、慢性纤维化肺曲霉病、慢性空洞性肺曲霉病、曲霉球，见于轻中度免疫抑制患者；（3）非IA：包括甲曲霉病、耳曲霉病，曲霉角膜炎、鼻窦炎，见于轻度免疫抑制患者；（4）变态反应性曲霉病：变应性鼻窦炎、严重哮喘，最重要的是变应性支气管肺曲霉病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA），见于对曲霉严重致敏的患者^［21］。

四、危险因素变迁对诊断标准的影响

2002年，Carcia-Vidal等^［22］提出了IFD的诊断框架，将诊断分为3级：确诊（Proven，危险因素+临床特征+微生物学+组织病理学）、临床诊断（Probable，危险因素+临床特征+微生物学）和拟诊（Possible，危险因素+临床特征）。2008年欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSG）建立了侵袭性真菌感染疾病定义^［23］，诊断标准中都包含有危险因素这一要素。

近年来，血液病IFD诊治指南对粒缺高危患者不满足于“拟诊”，担心遗漏，提出了“未确定”的诊断标准，意在早期发现早期治疗；而重症学会IFD诊治指南对非粒缺患者则建议取消“拟诊”，因为难以区别定植与感染，以防止过度经验性治疗（主要是IC）。此外，对非粒缺患者罹患IFD开始提出不同的基础疾病（如慢阻肺病，ICU重症患者等）合并IFD应有各自的诊断标准；同样，不同的真菌感染（如曲霉，肺孢子菌等）也应有自己相应的诊断标准。新发布的指南与专家共识，既有以疾病为基础合并IFD的指南，也有以致病真菌为基础的指南，给临床提供了极大地帮助与指导。在涉及危险因素时，给出的范围更广泛，并呈现出明显的差异化。例如，符合确诊标准的IFD（活检组织真菌病理学阳性，或无菌部位标本真菌培养阳性），则不论其免疫功能状态如何、有无宿主危险因素^［24］。符合临床诊断标准的IPA，只要BALF曲霉培养阳性，结合显微镜检发现分叉的菌丝，也不需要具备宿主危险因素^［1，25］。综合而论，对IFD危险因素的评估，特别在非粒缺患者，尤其是只存在中低危险因素时，应该结合临床进行综合判定和评估。

总之，面对IFD，尤其是非粒缺患者，临床医师应提高警惕，既要关注罹患IFD的共有危险因素，更要熟悉不同基础疾病罹患IFD的危险因素和不同真菌感染的特殊危险因素。只有综合分析、系统评价才能做出正确的判断，从而提高对IFD的诊断水平^［15］。

参考文献（略）

作者：施毅；作者单位：南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科

引用本文：施毅. 侵袭性肺真菌病危险因素的重新认识与评估[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2026, 49(2): 105-109. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20251104-00675.

本文转载自订阅号“中华结核和呼吸杂志”

原链接戳：【专题笔谈】侵袭性肺真菌病危险因素的重新认识与评估

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry