近日，中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学部解立新教授、肖坤教授、曹彦副研究员团队，联合首都儿科研究所王毅教授等，在呼吸道感染免疫机制研究领域取得系列重大突破。该团队长期深耕重症肺炎精准免疫解析领域，依托大规模单细胞转录组测序技术，已连续构建涵盖流感病毒性与细菌性肺炎的免疫细胞全景图谱。此前，该团队已率先完成细菌性肺炎肺部及外周免疫的单细胞解析工作，成功绘制出全球首张细菌性肺炎局部和外周免疫细胞全景图谱，相关成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy，2025年》和《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2025年》。

此次，该团队进一步将研究视角聚焦于流感肺炎的肺部免疫微环境，相关研究成果以“A large-scale single-cell atlas reveals the pulmonary immune panorama in adult patients with influenza”为题，发表于呼吸领域权威期刊《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine》。该研究首次绘制出成人流感肺炎患者肺部免疫细胞的高精度全景图谱，系统阐明了轻、重症患者之间的核心免疫调控差异及相关致病机制，不仅填补了人类流感肺炎肺部免疫细胞精细分型及功能研究的空白，更标志着该团队实现了从细菌性肺炎到病毒性肺炎免疫格局的全景化覆盖。相关研究成果为肺炎的精准分型与重症预警提供了新的理论依据。

文章要点

本研究纳入88例非免疫缺陷成年受试者，其中健康对照16例、轻症流感患者28例、重症流感患者44例。研究团队对其支气管肺泡灌洗液样本开展单细胞RNA测序分析，共获得超过52万个高质量细胞数据，从中识别出10个主要免疫细胞类群及46个细分亚群，构建了当前样本量最大的流感肺炎肺部免疫单细胞图谱。

研究发现，轻症与重症流感肺炎的肺部免疫应答呈现出截然相反的轨迹特征，这是决定疾病临床结局的核心关键。轻症流感患者的肺部免疫以协调的适应性免疫应答为核心特征，滤泡辅助性T细胞与浆细胞显著富集，二者形成高效的协同作用，驱动保护性抗体的产生与分泌，实现对病毒的有效控制，同时避免过度炎症损伤；而重症流感患者的肺部免疫则陷入髓系细胞过度激活、淋巴细胞功能崩溃的恶性循环，成为重症化的核心驱动机制。

针对重症流感肺炎的免疫病理机制，研究团队鉴定出多个关键致病亚群与核心靶点，为临床干预提供了精准方向：

中性粒细胞是肺部细胞因子风暴的首要驱动者。重症患者肺部出现大量功能失调的中性粒细胞浸润，这类细胞通过S100A8/A9/A12–TLR4-MYD88和CXCL8-CXCR1/2信号轴形成自分泌/旁分泌的正反馈炎症环路，大量释放促炎介质，成为细胞因子风暴的主要来源；同时，这些中性粒细胞还高表达NETosis相关基因及T细胞抑制分子（ARG1、CD274），兼具组织损伤和免疫抑制双重致病性，既直接造成肺泡上皮损伤，又抑制淋巴细胞的抗病毒功能。

巨噬细胞极化失衡加剧免疫病理。重症患者肺部驻留型肺泡巨噬细胞数量锐减且功能受损，失去了肺泡稳态维持、凋亡细胞清除的核心作用；取而代之的是促炎型单核源巨噬细胞大量扩增，这类细胞高表达中性粒细胞趋化因子，进一步招募中性粒细胞浸润，形成“巨噬细胞-中性粒细胞”的炎症放大回路，同时其抗原提呈功能受损，无法有效启动适应性免疫。并进一步生信分析筛选出一群特异性高表达IDO1的巨噬细胞亚群（IDO1+ Mac），在急性肺损伤区显著富集，并与KRT8+中间态AT2细胞空间毗邻，该亚群的发现为解析重症肺炎“免疫细胞-上皮细胞”互作提供了新线索。

淋巴细胞遭遇协同性死亡与功能紊乱。重症患者肺部出现显著的淋巴细胞减少，其背后是凋亡、焦亡、铁死亡等多种细胞死亡程序的协同激活；而残存的淋巴细胞则呈现“高细胞毒性-深度耗竭”的异常状态，一方面过度释放细胞毒性分子造成肺组织旁损伤，另一方面高表达PD-1、LAG3等抑制性受体，抗病毒功能严重受损，最终导致病毒清除失败、炎症损伤持续加重。

免疫细胞间通讯网络紊乱。重症流感肺部的免疫细胞间形成了以炎症信号为主导的异常通讯模式，中性粒细胞、促炎型巨噬细胞成为通讯核心，通过大量炎症相关配体-受体相互作用，持续放大炎症信号，进一步破坏免疫平衡。

为推动研究成果的临床转化，研究团队还利用机器学习模型，基于单细胞转录组数据筛选出可精准预测流感肺炎疾病严重程度的细胞及分子特征。结果显示，中性粒细胞的比例及转录特征是预测重症的最核心指标，仅需10-15个核心基因即可实现对轻、重症流感肺炎的高效分型，为临床开发快速、精准的重症预警标志物提供了直接的候选靶点。

结论与展望

本研究首次在单细胞水平上，系统揭示人类流感肺炎肺部免疫的精细调控机制，明确界定了轻症与重症患者的核心免疫特征差异。该研究描绘了流感肺炎不同细胞亚群动态演变及关键分子通路失衡状态，同时识别出了阻碍肺组织修复的关键免疫亚群，为后续靶向这些细胞以重启修复程序提供了精准的“细胞坐标”，为构建抗炎—免疫重塑—组织修复三位一体的精准诊疗方案奠定理论基础。

该研究阐明了呼吸道病毒感染向重症进展的免疫规律，与团队前期在细菌性肺炎中取得的研究成果相互印证，为建立呼吸道感染的免疫分型体系及个体化诊疗策略提供了关键理论依据。肖坤教授表示，后续将围绕已鉴定的核心靶点及损伤修复开展转化医学研究，为降低流感肺炎等呼吸道感染的重症发生率与病死率提供新的防治思路。

专家介绍

解立新

解放军总医院呼吸与危重症医学部主任，主任医师，教授，博士研究生导师，军委科技领军人才；专业方向：呼吸危重症、感染、呼吸康复；中华医学杂志中/英文版、中华结核和呼吸杂志、中华内科杂志编委；国际呼吸杂志、CDTM副总编；中国呼吸医师分会副会长，IDSC副主委，中国医师协会急救复苏与灾难专委会副主委；中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委；中华医学会呼吸病分会全国委员兼呼吸治疗学组组长，危重症学组顾问；牵头获得国家科技部重大/重点课题、国家自然科学基金重点、军队重大/重点课题等资助，发表论文500余篇，其中SCI 累计影响因子1200余分 获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）。

肖坤

解放军总医院呼吸与危重症医学部 主任医师 副教授 医学博士；专业方向：ARDS发病机制及个体化救治、急性肺损伤再生与修复等相关研究；兼任中华医学会呼吸病学分会青年委员/呼吸危重症学组委员、中华医学会细菌感染与耐药防治分会青年委员、中国医师协会急救复苏专委会青年学组副组长；主持国家自然科学基金、北京市自然科学基金等10余项军地课题。第一/通讯作者发表包括在Signal Transduction and Targeted Therapy、Am J Respir Crit Care Med、Critical Care、Cell Death & Disease、European Respiratory Journal、Military Medical Research等权威期刊上SCI论文30余篇；入选中国科协“青年科技人才托举工程”人才培育项目、解放军总医院“3+1”创新人才工程-学科拔尖人才；享受军队优秀技术人才二类岗位津贴；军事科技进步二等奖（第一完成人，2024年）；荣立个人二等功、个人三等功各1次；2022年中共团中央授予“全国向上向善好青年”称号。

特别感谢肖坤教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry