导读

CTEPH通常被视为急性肺栓塞的远期并发症。但临床上有20%至40%的CTEPH患者从未有过明确的VTE病史。这部分患者与有VTE病史的患者在生物学上是否相同？近日，中日友好医院国家呼吸医学中心翟振国教授团队联合广州医科大学附属第一医院洪城教授团队，在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology（ATVB）发表研究。研究基于CHANGE-CTEPH注册登记，对712例CTEPH患者和2952名健康对照完成全基因组测序，并按既往VTE分层分析。结果显示，两组患者的遗传结构明显不同。经典血栓相关位点ABO和FGG的信号只出现在有VTE病史的患者中。多组学整合进一步锁定组织蛋白酶S（cathepsin S，CTSS）作为该亚组的候选分子，并在血浆、内膜剥脱组织和原代内皮细胞中得到验证。

研究背景

CTEPH的发病包括近端肺动脉血栓溶解失败和继发的远端微血管重构两个环节。既往研究已经揭示了多条相关机制，包括纤溶异常、纤维蛋白原结构异常、凝血因子VIII升高、非O血型、慢性炎症、血管新生缺陷和内皮功能障碍。这些工作为理解CTEPH奠定了重要基础。

队列研究也发现，有VTE病史的CTEPH患者病变更偏近端，更常适合肺动脉内膜剥脱术（PEA），长期生存也更好。这提示CTEPH内部存在异质性，但其生物学基础尚不清楚。

在遗传学方面，Liley等在欧洲人群中完成了目前规模最大的CTEPH全基因组关联研究（GWAS），纳入1907例患者，鉴定出ABO、FGG、F11和HLA-DRA等易感位点，揭示了CTEPH与VTE之间部分共享的遗传背景。国内一项CTEPH队列研究则发现，9.8%的CTEPH患者存在易栓症表型，但已知易栓基因仅能解释其中一半。上述研究均将CTEPH作为单一疾病分析，未按VTE病史分层，且以欧洲人群为主。非欧洲人群的遗传结构，以及有无VTE病史患者之间的遗传差异，仍有待回答。

研究方法

研究设计：双中心横断面研究，属于CHANGE-CTEPH注册登记（NCT05311072）的一部分。连续纳入2022年1月至2024年10月在中日友好医院和广州医科大学附属第一医院确诊的成年CTEPH患者。

既往VTE的判定：依据临床病历记录判定，需有明确的VTE诊断及抗凝治疗记录。

遗传分析：病例和对照使用同一测序平台和流程的全基因组测序。常见变异（MAF ≥5%）GWAS校正年龄、年龄平方、性别、地理区域和前10个主成分，分别在总体、CTEPH-VTE(+)和CTEPH-VTE(−)亚组中进行。采用LD评分回归和位点结构一致性分析，与团队既往发表的汉族肺栓塞GWAS比较共享遗传结构。

多组学整合与实验验证：整合肺组织和全血转录组关联分析（TWAS）、基于基因的关联分析（MAGMA）和PEA组织转录组差异表达分析，筛选候选基因。随后在独立血浆样本（ELISA）、PEA组织免疫荧光和患者来源原代肺动脉内皮细胞中验证，并通过过表达、敲低和药物抑制开展功能实验。

主要结果

1、有VTE病史的患者呈现更典型的血栓表型

有VTE病史的患者近端病变比例更高（92.5%对66.2%，患病率差26.4%，95% CI 18.1%至34.6%）。相应地，这组患者接受BPA（83.4%对37.5%）和PEA（22.6%对3.7%）的比例均明显更高。单纯药物治疗的比例则较低（5.0%对11.8%）。

2、血栓相关遗传信号仅存在于有VTE病史的亚组

质控后646例患者、2840名对照和约464万个SNP进入最终分析，各分析的基因组膨胀系数控制良好（λ为1.025至1.086）。

· 总体CTEPH人群中，FGG（rs7681423，P=2.5×10⁻⁸）和ABO（rs676996，P=1.1×10⁻⁹）达到全基因组显著性，与欧洲人群结果一致。

· 分层后，ABO和FGG在CTEPH-VTE(+)亚组中仍保持显著，并新出现IGHG3和TCN2两个信号。

· CTEPH-VTE(−)亚组中，没有任何位点达到全基因组显著性，ABO和FGG信号也随之消失。

这一结果提示，将两组患者合并分析可能会稀释亚组特有的遗传信号。

3、有VTE病史的CTEPH与肺栓塞共享遗传背景

LD评分回归显示，总体CTEPH与肺栓塞的遗传相关系数为0.71，但未达统计学显著（P=0.087）。在CTEPH-VTE(+)亚组中，遗传相关具有统计学意义（rg=0.52，P=0.028）。结构一致性分析也显示，该亚组在FGG和ABO位点的效应方向和大小与肺栓塞一致。

4、多组学整合锁定CTSS

在CTEPH-VTE(+)亚组中，肺组织TWAS、全血TWAS、MAGMA和PEA组织差异表达四种方法共同指向4个基因：CTSS、CAMKMT、PRUNE2和TMC8。进一步在原代内皮细胞中比较，只有CTSS表达显著升高。CTSS也是4个基因中唯一已有抑制剂的可成药靶点，因此被优先选择进行后续验证。单细胞测序数据显示，CTSS升高主要见于内皮细胞，巨噬细胞中两组无明显差异。

5、CTSS在血浆、组织和细胞三个层面一致升高

· 血浆：CTSS浓度从健康对照、CTEPH-VTE(−)到CTEPH-VTE(+)呈阶梯式升高（各组24、32、32例）。

· 细胞：Western blot证实CTEPH-VTE(+)来源内皮细胞CTSS蛋白表达更高。

· 组织：免疫荧光显示CTSS在PEA组织中明显升高，并与CD31阳性内皮结构共定位，以CTEPH-VTE(+)标本最为突出。

6、CTSS通过ERK通路促进内皮增殖

选择性CTSS抑制剂LY3000328可显著抑制CTEPH-VTE(+)内皮细胞的异常增殖，并降低ERK1/2磷酸化水平。在正常肺动脉内皮细胞中过表达CTSS，可复制患者细胞的高增殖和ERK1/2高磷酸化表型，而LY3000328或ERK抑制剂SCH772984均可逆转这一效应。此外，敲低CTSS可减弱TNF-α诱导的VCAM-1和ICAM-1上调，提示CTSS也参与内皮活化。

局限性

第一，CTEPH-VTE(−)亚组样本量较小，该亚组的阴性遗传结果需谨慎解读。第二，既往VTE病史来自临床记录，未被识别的既往事件可能导致部分错分。第三，组织层面分析依赖PEA标本，可能存在选择偏倚。第四，CTSS的因果作用仍需体内研究和独立队列进一步证实。IGHG3和TCN2两个新位点也需要在更大样本中验证。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.126.325037

来源：

Zhang Z, Duo M, Ji X, Zou B, Li H, Li K, et al. Prior Venous Thromboembolism Defines Distinct Genetic and Molecular Phenotypes in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2026;46:e325037. doi: 10.1161/ATVBAHA.126.325037

张竹、堕梦洁、纪晓帆、邹炳章为第一作者，翟振国、谢万木、洪城为论文共同通讯作者。

专家介绍

翟振国

医学博士，主任医师，北京大学医学部、北京协和医学院、首都医科大学、北京中医药大学教授，博士生导师，博士后流动站导师。国家呼吸医学中心副主任、实验研究部副主任，中日医院呼吸与危重症医学科执行主任，长期从事肺栓塞与肺血管病的临床研究与转化医学工作。现任亚太呼吸学会（APSR）肺循环专家委员会候任主席、国际肺血管病研究院（PVRI）委员、美国胸科协会（ATS）肺循环专业委员会委员、INVENT VTE国际研究联盟中国区负责人等多个国际学术组织的重要任职、并担任中华医学会呼吸病学分会、中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病学组常务副组长等职务。在Lancet子刊、Nature子刊、 Eur Respir J等发表论文 200 余篇。入选中组部领军人才、国家百千万人才工程国家级人选、享受国务院政府特殊津贴，获国家科技进步二等奖和中华医学科技二等奖。

谢万木

主任医师，副教授，硕士生导师；中日友好医院 中西医结合肺病二部主任；中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组委员；中国生理学会血栓与止血委员会委员；国际肺血管病研究院（PVRI）委员；北京中西医结合学会呼吸专科分会副主任委员。作为负责人：牵头国家科技重大专项（2023ZD0506600），牵头全国18家中心开展CTEPH临床队列研究（ NCT05311072 ），牵头开展国际上首个肺动脉肉瘤注册登记研究（NCT06165718），主持制定《慢性血栓栓塞性肺动脉高压诊断和治疗指南（2024）》；在Thorax、Chest、中华医学杂志等期刊发表论文64篇，参与制定肺栓塞与肺血管病国内外指南5部，美国贝勒医学院、加州大学圣地亚哥医学中心访问学者，参加北京市“西医学习中医”培训班。

洪城

主任医师、教授、硕博士生导师，医学博士，博士后合作导师，国家呼吸医学中心 广州医科大学附属第一医院 介入科主任 呼吸危重症学科副主任 介入医学中心主任；呼吸介入中心副主任 肺血管介入组组长；亚专科：各类呼吸系统疾病，间质性肺炎，肺血管疾病诊治；社会任职：中华医学会呼吸病学分会第十届肺血栓与肺血管疾病学组 委员；中国医师协会呼吸分会肺栓塞与肺血管病学组 副组长；广东省医师协会呼吸分会 常委 基层学组 组长；广州市医学会呼吸分会 主任委员；广东呼吸与健康学会肺血管介入诊治专委会 主任委员；广东省临床医学学会肺血管疾病介入专委会 主任委员；目前主持课题：国家科技部重点研发项目1项、自然基金面上项目1项等。

张竹

国家呼吸医学中心中日友好医院呼吸中心 主诊医师；中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组 秘书；北京整合医学学会人工智能与转化医学分会常务委员；美国耶鲁大学、荷兰莱顿医学中心访问学者；Phenomics、JTIM、Engineering等 SCI 杂志 青年编委；主持包括2030青年科学家项目、国自然面上、青年等多项国家级课题；入选北京市科技新星。主要研究方向为肺栓塞与肺血管病精准研究及临床转化，以第一作者或通讯作者发表20余篇SCI论文，包括呼吸领域顶级刊物《ERJ》《CHEST》《ATVB》Lancet子刊等。授权国家发明专利4项。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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