肺一旦开始“结疤”，麻烦就不只是多出几道疤痕。原本柔软、富有弹性的肺组织，会逐渐被坚韧的纤维组织取代。肺泡难以充分舒展，气体交换随之受阻，患者也可能出现进行性呼吸困难，严重时甚至发展为呼吸衰竭。这并不是某一种疾病的专属结局，而是多种肺部疾病可能共同经历的病理过程——肺纤维化（PF）。其中，特发性肺纤维化（IPF）尤为凶险。若未经治疗，患者确诊后的中位预期生存期约为2-3年。吡非尼酮、尼达尼布等抗纤维化药物虽然能够为疾病进展“踩刹车”，却尚难以让已经形成的纤维化真正倒退。因此，深入探索肺纤维化的发病机制，寻找更精准的治疗靶点，已成为领域内研究的重中之重。

为什么肺部组织一旦发生纤维化，就很难恢复？

过去，科学家们更多关注炎症、细胞损伤和胶原沉积。如今，另一条线索逐渐浮出水面：细胞如何“吃饭”、如何“烧掉”营养，又如何利用这些原料，可能也在悄悄改变疾病的走向。

这套细胞代谢方式的重新调整，就是“代谢重编程”。它最初在肿瘤细胞中得到系统描述，如今被发现与肺纤维化同样关系密切。糖、脂质和氨基酸代谢的变化，不仅可能为纤维化提供能量和原料，还可能改变细胞的身份、功能以及彼此之间的“对话”。

近期，中国医学科学院基础医学研究所张田甜团队在《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》发表综述，系统梳理了代谢重编程在肺纤维化发生发展中的作用及潜在诊疗靶点，为理解这一复杂疾病提供了新的视角。

氧气充足，成纤维细胞为何仍偏爱糖酵解？

在纤维化肺中，激活的成纤维细胞，尤其是肌成纤维细胞，会呈现出与肿瘤细胞类似的有氧糖酵解增强现象，即“Warburg效应”。即便氧气充足，这些细胞也倾向于通过糖酵解快速产生能量和生物合成前体。这种代谢转换由TGF-β、HIF-1α等信号通路驱动，通过上调葡萄糖转运蛋白GLUT1和HK2、PFKFB3、LDHA等关键糖酵解酶的表达来实现。

增强的糖酵解为肌成纤维细胞增殖和胶原蛋白等细胞外基质的合成也提供了能量和原料，同时也促进了乳酸的产生。乳酸并不只是等待清除的“代谢废料”。它还能作为信号分子，通过组蛋白乳酸化等表观遗传修饰，进一步促进纤维化进展。

肺部的其他细胞也没有置身事外。促纤维化的M2型巨噬细胞同样依赖有氧糖酵解，与成纤维细胞共同营造促纤维化微环境。肺泡上皮细胞中的糖代谢变化则呈现双向性：GLUT1表达降低会损害上皮细胞的再生功能，而糖酵解相关酶升高及乳酸积累又可促进上皮-间质转化（EMT）。一边是修复能力受损，另一边是纤维化信号增强。

图1. 不同细胞中的葡萄糖代谢重编程及相互作用

脂质代谢如何改写肺细胞的身份与命运？

正常肺组织中，位于肺泡间隔的脂成纤维细胞（LIFs）像一个个“脂质仓库”，负责储存脂质并支持肺泡上皮细胞的稳态。但在纤维化进程中，这些细胞可失去脂质储存表型，向收缩性、高分泌活性的肌成纤维细胞转变，参与肺部瘢痕的构建。与此同时，TGF-β等信号还可增强成纤维细胞的脂肪酸合成，促进其增殖、迁移和分化。这一“身份转换”将LIFs确立为肌成纤维细胞的主要来源，揭示了脂代谢紊乱是纤维化启动的关键环节。

与此同时，巨噬细胞内的脂质积累也会促使其向M2表型极化，进一步放大纤维化信号。因此，靶向脂肪酸合酶等关键酶，调控PPARα等脂质代谢相关核受体，有望从源头抑制纤维化。

但值得注意的是，脂质的种类纷繁复杂，即便是在同一类细胞中，不同的脂质也表现出不同的功能，比如有的脂质导致上皮细胞损伤从而发生自噬，而有的脂质则促进EMT。不仅如此，在不同类型的肺纤维化中，占主导地位的脂质种类也有所不同。

图2. 不同细胞的脂质代谢重编程

氨基酸代谢如何重塑细胞功能与信号网络？

氨基酸代谢重编程同样深度参与肺纤维化调节。谷氨酰胺代谢是连接糖代谢与蛋白合成的枢纽。在活化的成纤维细胞中，谷氨酰胺分解增强，通过回补三羧酸循环（TCA cycle），为胶原蛋白等蛋白质的合成提供氮源和碳骨架。抑制谷氨酰胺酶可显著减轻纤维化程度。

此外，精氨酸代谢通过调控一氧化氮和多胺的合成，影响巨噬细胞极化和成纤维细胞增殖；甘氨酸和脯氨酸则是胶原蛋白的主要成分，其代谢通量直接决定纤维化组织沉积的速度。氨基酸代谢的紊乱不仅影响单细胞功能，更通过代谢物介导的细胞间对话，构建起一个复杂的调控网络。

细胞互作与代谢耦合：肺部微环境的“多米诺骨牌”

代谢重编程并非某一类细胞的“独角戏”，而是可通过细胞间的代谢耦合，驱动整个肺微环境的病理重塑。

损伤的肺泡上皮细胞释放TGF-β等促纤维化因子，诱导成纤维细胞发生糖、脂代谢重编程，激活为肌成纤维细胞；肌成纤维细胞在大量合成胶原蛋白的过程中，对谷氨酰胺、甘氨酸等营养物质的需求增加，可能进一步改变局部代谢环境。

巨噬细胞在摄取凋亡细胞碎片或纤维化相关物质后，自身代谢状态也会发生变化，释放炎性因子和促纤维化介质，再次作用于成纤维细胞和上皮细胞。

由此，“损伤-代谢重编程-纤维化进展”可能形成相互放大的病理循环。它就像肺部微环境中的一串多米诺骨牌：仅推下某一块，就有可能使整个细胞网络都随之改变。

靶向代谢，距离逆转肺纤维化还有多远？

近年来，靶向代谢重编程的治疗策略已显示出巨大潜力。例如，经典降糖药物二甲双胍被证实可通过调控AMPK通路，诱导肌成纤维细胞凋亡，并通过BMP2-PPARγ信号轴促使其逆转为LIFs，在动物模型中展现出逆转纤维化的能力。这一“老药新用”的成功范例，强有力地验证了代谢调控作为纤维化治疗靶点的可行性。未来，随着单细胞组学、空间代谢组学等前沿技术的应用，研究者将能更精细地解析不同细胞亚群的代谢异质性与动态互作网络，从而开发出更精准、副作用更小的代谢干预策略。

从揭示肌成纤维细胞起源，到阐明代谢重编程的驱动作用，科学家们正在逐步解开肺纤维化这一“不治之症”的谜团。将代谢关键节点作为干预靶点，有望推动肺纤维化治疗从“延缓进展”迈向“逆转病灶”的新时代，为全球数百万患者带来真正的曙光。

Zhou H, Zhang T. Advances in metabolic reprogramming of pulmonary fibrosis. Chin Med J Pulm Crit Care Med 2026;4:250–266. doi: 10.1016/j.pccm.2026.07.003.

作者介绍

第一作者：周欢

北京协和医学院基础学院2023级硕士研究生，就读于病理学与病理生理学专业，主要研究方向为肺纤维化的机制探究。

通信作者：张田甜

中国医学科学院基础医学研究所呼吸和共病全国重点实验室，副研究员，主要从事肺纤维化疾病的表观遗传调控机制研究，承担或参与国家级项目6项，在Signal Transduction and Targeted Therapy，Circulation，Circulation Research，Nucleic Acid Research发表SCI论文15篇，授权国际国内专利4项。

供稿：张田甜；编辑：蒯立欣；初审：魏佩芳；终审：倪婧

本文转载自“呼吸与危重症医学英文版”

原链接：代谢重编程：解码肺纤维化发生发展的新钥匙

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry