近日，宁波大学附属第一医院曹超团队在细胞生物学领域顶级期刊《细胞死亡与分化》（Cell Death & Differentiation，IF：15.4）发表了题为“CRISPR/Cas9 library screening uncovered CCT2 as a critical driver of acquired resistance to EGFR-targeted therapy by stabilizing TMX1 in non-small cell lung cancer”的重要研究成果。

该研究首次系统揭示了CCT2蛋白通过招募TRIM28促进TMX1的SUMO2修饰、抑制其泛素化降解，进而稳定TMX1并增强活性氧清除能力，最终导致非小细胞肺癌对第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）产生获得性耐药的全新分子机制。

1、CCT2是伏美替尼耐药驱动基因

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是肺癌精准治疗的重要突破，然而获得性耐药仍是临床面临的主要挑战。为系统解析耐药机制，研究团队整合全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选与TMT定量蛋白质组学技术，通过对三代EGFR-TKI（伏美替尼）耐药细胞株进行多组学分析，首次将分子伴侣蛋白CCT2确定为耐药关键驱动因子。

2、CCT2招募TRIM28稳定TMX1，维持氧化还原水平

进一步机制研究表明，CCT2作为分子支架招募SUMO E3连接酶TRIM28，催化跨膜蛋白TMX1发生K233位点的SUMO2修饰，进而抑制其K223位点的泛素化，最终稳定TMX1蛋白水平。功能实验证实，TMX1通过清除伏美替尼诱导的活性氧，维持肿瘤细胞的氧化还原稳态，从而促进耐药发生。

3、CCT2抑制剂HY-10127逆转伏美替尼耐药

研究团队还通过高通量虚拟筛选发现了靶向CCT2的小分子化合物HY-10127。实验证明，该化合物能有效破坏CCT2-TRIM28-TMX1复合物形成，在体外和体内模型中均能显著恢复耐药细胞对伏美替尼的敏感性。

该研究不仅首次建立了“CCT2-TRIM28-TMX1-ROS”这一全新的EGFR-TKI耐药信号轴，还通过靶向CCT2提出了克服耐药的新策略，为临床逆转肺癌靶向治疗耐药提供了重要的理论依据和潜在治疗手段。

宁波大学附属第一医院呼吸与危重症医学科柯子豪、宁波市呼吸疾病研究重点实验室陈星羽为本研究共同第一作者。宁波大学附属第一医院曹超为本研究通讯作者。

文章链接

https://www.nature.com/articles/s41418-025-01600-w

通讯作者

曹超

医学博士，主任医师，教授，博士生导师；宁波大学附属第一医院副院长，宁波市公共卫生临床中心负责人，浙江省宁波市共建医学重点学科带头人，宁波市呼吸疾病研究重点实验室主任，宁波市呼吸病学品牌学科带头人；浙江省重点人才工程专家，浙江省卫生领军人才。

第一作者

柯子豪

医学硕士，现为宁波大学附属第一医院呼吸与危重症医学科住院医师。主要从事非小细胞肺癌发生发展及耐药机制研究。至今为止共发表SCI论文5篇，单篇最高影响因子超过15分。主持并参与包括浙江省医药卫生科技计划项目、国家自然科学基金面上等多项科研课题。

特别感谢曹超教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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