近日，由解放军总医院呼吸与危重症医学部解立新教授与军事医学研究院唐丽教授团队的合作研究，在国际知名期刊Journal of Advanced Research（影响因子：13）上在线发表了题为“Alveolar macrophage-derived TGF-β promotes acute lung injury recovery by regulating inflammatory monocyte-derived macrophages”的研究成果。

该研究首次发现，在肺损伤过程中组织驻留的肺泡巨噬细胞分泌的TGF-β促进自身数量恢复的同时，通过特异性激活Wnt信号通路抑制单核来源巨噬细胞的炎性和增殖，发挥免疫平衡的维持作用。这项工作揭示了肺内不同来源的巨噬细胞在维持免疫平衡中的关键作用，为未来新的免疫治疗提供理论基础。 

研究背景

急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是快速进展的临床综合征，死亡率高，治疗选择有限。近年来的研究发现，免疫失衡是重症患者ALI/ARDS发生的重要原因，过强的炎症水平可能导致重症患者病情加重甚至死亡。因此，阐明肺内免疫平衡的维持机制，探究免疫紊乱，尤其是过度炎症的发生原因，对深入了解ARDS的病理基础，探索新的免疫调控治疗方案有重要意义。肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages, AMs）和单核细胞源性巨噬细胞（monocyte-derived macrophages, MDMs）是两种具有不同特征和功能的巨噬细胞，在ALI的发生和修复中起着关键作用。然而，目前尚不清楚这两个细胞群如何协调维持免疫稳态。本研究通过构建小鼠肺损伤模型并分析不同巨噬细胞亚群的数量及功能特征，揭示了巨噬细胞亚群异常与免疫紊乱及肺损伤发生的关系。

主要内容

1、AM的缺失伴随肺损伤修复的延缓以及肺内炎症水平的增强

使用氯膦酸盐脂质体清除AM并构建肺损伤模型后，小鼠肺损伤的恢复期明显延缓，同时伴随着促炎型MDM的大量增多、炎症水平的增强以及组织损伤程度的增加。

2、AM缺失导致MDM的增殖能力及炎性增强，促进免疫紊乱的发生

AM缺失后肺内主要募集MDM的趋化因子水平并未发生改变，MDM在肺损伤后也并未表现出细胞死亡水平的差异。进一步分析发现AM缺失后MDM的增殖比例明显增高，这提示MDM的增多主要由增殖能力增强引起。

3、AM可以通过分泌TGF-β促进自身增殖、抑制MDM的增殖以维持免疫平衡

在肺组织中，AM是主要分泌TGF-β的细胞，AM在恢复期分泌高水平的TGF-β促进炎症的消退及损伤的修复。转录组数据表明AM缺失后MDM的TGF-β信号通路相关基因出现了明显的下调。敲除MDM的TGF-β受体后其数量明显减少，增殖水平出现下降。

4、TGF-β通过激活MDM的Wnt通路发挥增殖抑制作用

TGF-β在体外促进AM增殖但抑制MDM的增殖。组学及功能分析发现，TGF-β特异性激活MDM而不是AM的Wnt信号通路。阻断MDM的wnt通路后TGF-β对MDM的增殖抑制作用消失。

5、补充TGF-β可以促进炎症的消退及肺损伤的修复

补充TGF-β可以逆转AM缺失造成的MDM增多及恢复期肺损伤的加重。同样，在肺损伤早期补充TGF-β可以缩短肺损伤的进程。但由于TGF-β是潜在的促纤维化因子，其应用仍需进一步探索。

总结与展望

该研究首次揭示了ALI中不同巨噬细胞亚群之间的相互作用：AM能够通过分泌TGF-β调节炎症性MDM的增殖能力。在机制上， TGF-β对AM和MDM相反的调控作用主要依赖于Wnt信号通路。因此，在肺损伤恢复期，AM可能通过TGF-β和Wnt信号通路维持巨噬细胞亚群之间的数量平衡，从而维持免疫稳态。病原体感染过程中AM的大量缺失可能造成MDM的异常增多，介导免疫紊乱的发生。这些发现从巨噬细胞的角度揭示了免疫紊乱发生的机制，对重症感染、肺损伤的免疫调节新策略提供了理论依据。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.10.075

专家介绍

解立新

解放军总医院呼吸与危重症医学部主任，主任医师，教授，博士研究生导师，军委科技领军人才；专业方向：呼吸危重症、感染、呼吸康复；中华医学会呼吸病分会常委/中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委；中国呼吸医师分会副会长/中国医师协会急救复苏与灾难专委会主委；中国康复医学会呼吸康复专委会副主委；中国感染病专业委员会常委兼秘书长；中国老年医学会呼吸病分会副主委；中国呼吸医学装备分会副主委；国际呼吸杂志总编，中华医学杂志中/英文版、Mil Med Res、中华结核和呼吸杂志、中华内科杂志编委；牵头获得国家科技部重大/重点课题、国家自然科学基金、军队重大/重点课题等资助，发表论文400余篇，其中SCI 累计影响因子720余分；获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）；联保部队首批科技顶尖人才培养对象。

特别感谢解立新教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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