研究亮点

1. 本研究基于中国大规模人群队列，系统评估了 ABO 基因不同单倍型与静脉血栓栓塞症(VTE)发生及复发风险之间的关联，发现所有非 O 单倍型在东亚人群中均与 VTE 风险显著升高相关。
2. 研究揭示了东亚人与欧洲人群在 ABO 单倍型结构上的显著差异，证明欧洲人群常用的 ABO 遗传标记策略并不完全适用于东亚人群。
3. 本研究首次在东亚人群中证明，O1.2 单倍型并非“低风险 O 型”，其与 VTE 复发风险显著升高相关。
4. 研究提出了一套适用于东亚人群的 ABO 单倍型 SNP 组合，为未来开展精准遗传风险评估和个体化血栓防控提供了重要依据。

2025年12月，国家呼吸医学中心、中日医院呼吸中心肺栓塞与肺血管病团队联合法国波尔多大学静脉血栓栓塞症遗传团队在《柳叶刀-区域健康 (西太平洋)》在线发表CURES研究最新成果“Population-Specific ABO haplotypes reveal distinct venous thromboembolism risk in East Asians: insights from a large-scale genetic study”，本研究旨在阐明东亚人群中ABO血型的单倍型与静脉血栓栓塞症(VTE)风险之间的关联。

研究表明，东亚人群的ABO单倍型结构与VTE的发生及复发风险存在密切关联，为临床提供了基于遗传背景的个体化风险评估工具。基于该研究成果，临床医生能够更精确地评估个体发生VTE的风险，并针对不同遗传特征的患者制定更具针对性的预防及治疗策略，从而推动精准医学在VTE防治领域的深入应用。

此外，研究进一步揭示了 ABO 单倍型与凝血因子 VIII (FVIII) 水平之间的相关性，表明 ABO 单倍型通过影响 VWF 的糖基化状态，从而间接调控 FVIII 水平。具体而言，ABO 单倍型通过调节 VWF 与 ADAMTS13 的剪切效率，改变其血浆半衰期，并间接影响 FVIII 水平。A1 单倍型由于糖链修饰更为充分，导致 VWF 的清除速度减慢，从而增加了血栓的形成风险。这一发现为血栓形成的病理生理机制提供了新的理论依据，并初步探索了其潜在的生物学机制。此研究不仅为血栓形成的基础提供了新思路，也推动了个体化血栓预防与治疗策略的发展，具有重要的临床转化价值。

研究背景

静脉血栓栓塞症(VTE)包括肺血栓栓塞症(PTE)和深静脉血栓形成(DVT)，是一种严重威胁生命健康的内科疾病。据报道，东亚人群中 VTE 的年发病率约为每 10 万人 3.2–17.5 例 [1,2]。既往研究已明确 ABO 血型是 VTE 的重要危险因素，其中非 O 型血人群的血栓风险明显高于 O 型 [3]。

然而，ABO血型在遗传层面并非简单的A、B、AB和O分类，而是由多个单倍型(haplotypes)构成。课题组前期通过GWAS研究发现，VTE的显著易感位点包括ABO基因座 [4]，而ABO的单倍型是由多个SNP位点组合而成，这些组合在VTE风险中起到了重要作用。国际VTE研究联盟(INVENT)在欧洲血统人群中开展的研究表明，A1和B血型与O1血型相比，VTE 的发生风险约为 1.8 倍，而A2血型的风险则呈现出中度增加 [5]。后续研究还发现，A1和A2单倍型与欧洲人群中VTE复发风险的增加相关 [6]。但目前有关 ABO 单倍型与 VTE 的研究主要基于欧洲人群，其研究结论是否适用于东亚人群仍缺乏系统证据。

因此，本研究旨在通过中国大规模真实世界队列，系统解析东亚人群 ABO 单倍型结构特征，并评估其与 VTE 发病及复发风险之间的关系。

研究方法

本研究基于中国肺血栓栓塞登记研究(China Pulmonary Thromboembolism Registry Study，CURES)[7]，共纳入 1,576 例 VTE 患者，并选取 17,535 名东亚血统对照人群进行比较分析。

研究采用 5 个 ABO 基因关键 SNP (rs8176719, rs2519093, rs1053878, rs8176743, rs512770)构建 ABO 单倍型，并利用 Logistic 回归和 Cox 回归模型评估不同单倍型与 VTE 发病及复发风险之间的关联，模型中调整了年龄、性别及遗传主成分等混杂因素。

研究者还检测了FVIII水平，以探索 ABO 单倍型与 FVIII 水平的关联。

研究结果

1. 东亚人群 ABO 单倍型结构与欧洲人群存在差异

研究发现，在东亚人群中，rs1053878-A 等位基因几乎总是与 rs2519093-T 共遗传，形成一种特有的 A1.2 单倍型。这一结果表明，rs1053878 并不能像在欧洲人群中那样作为 A2 血型的特异性标记，提示欧洲研究中的 ABO 单倍型标记策略在东亚人群中存在局限。

图1. ABO 位点的连锁不平衡结构与单倍型频率

系统展示了 ABO 基因内关键 SNP 之间的连锁不平衡(linkage disequilibrium, LD)结构及对应单倍型在东亚人群中的频率分布

2. ABO单倍型与VTE发病风险的关系

图2展示了ABO单倍型与VTE发病风险的关系。在队列中，每携带一个 A1.2 或 B 单倍型均显著增加 VTE 发病风险，且二者的效应相近(OR ≈ 1.4)，而每携带一个 A1.1单倍型对VTE的正向作用稍弱(OR ≈ 1.3)。

图2. ABO单倍型与VTE发病风险的关系

通过森林图形式展示了 ABO 不同单倍型与VTE风险之间的关联强度，其中 O1.1单倍型作为参考

3. ABO双倍型与VTE发病风险的关系

图3展示了ABO双倍型与VTE发病风险的关系。与O1.1O1.1双倍型相比，非O血型的发病风险升高，包括A1.2B双倍型( OR = 1.69, 95% CI 1.31 - 2.19)以及BB双倍型(OR = 2.10, 95% CI 1.58 - 2.80)。同时发现即使在相同的血型组内，个体的风险估算也可能存在显著差异。例如，A型血的双倍型风险估算显著不同 (A1.2A1.2: OR = 2.22, 95% CI 1.65 - 2.99; A1.1A1.2: OR = 1.76, 95% CI 0.96 - 3.02; A1.2O1.1: OR = 1.66, 95% CI 1.31 - 2.11; A1.2O1.2: OR = 1.64, 95% CI 1.28 - 2.12; A1.1O1.2: OR = 2.82, 95% CI 1.74 - 4.45)。

图3. ABO双倍型与VTE发病风险的关系

进一步在双倍型层面分析 ABO 遗传构型与 VTE 风险之间的关系，并以 O1.1O1.1 作为参考

4. ABO单倍型与 VTE 复发风险的关系

队列中，65名VTE患者在中位随访两年的时间内发生了复发事件。

在随访分析中，研究发现：O1.2 单倍型与 VTE 复发风险显著升高相关(HR ≈ 1.7)，风险水平与 B 单倍型相当。这一发现提示，并非所有 O 型相关单倍型都具有低复发风险，O1.2 单倍型可能是一个被忽视的重要高危亚型。

表3. ABO单倍型与 VTE 复发风险的关系

5. ABO 单倍型与 FVIII 水平的关系

鉴于非O血型增加VTE风险的一个潜在机制，是通过BGAT对止血系统中的关键蛋白——血管性血友病因子 (VWF) 进行糖基化。VWF上A和B抗原表达水平的升高，进而与FVIII 水平增加相关。因此，我们进一步研究了ABO单倍型与FVIII血浆水平的关系。在所有研究样本中，使用5个研究的ABO SNP得出了5个常见单倍型。在所有研究的样本中，携带rs1053878-A (A1.2)或rs8176743-T (B)的单倍型FVIII水平较高。此外，O1.2 单倍型未观察到 FVIII 显著改变。

表4. ABO 单倍型与 FVIII 水平的关系

研究意义与临床启示

本研究首次在东亚人群中系统揭示了 ABO 单倍型结构特征及其与 VTE 风险和复发的关系，强调了种群特异性遗传分析的重要性。

研究结果提示，在临床实践和遗传风险评估中：不宜简单采用 “O 型 vs 非 O 型” 的二分类方式，应关注 ABO 单倍型层面的风险差异。特别是 O1.2 单倍型，由于其增加复发风险，应引起更多临床重视。

该研究为未来构建适用于东亚人群的精准血栓风险评估模型提供了 重要依据，也为个体化预防和长期管理策略奠定了基础。

翟振国教授课题组与国际学者开展学术交流活动

参考文献

1. Khan F, Tritschler T, Kahn SR, Rodger MA. Venous thromboembolism. Lancet. 2021;398(10294):64–77

2. Zhen K, Tao Y, Xia L, et al. Epidemiology of pulmonary embolism in China, 2021: a nationwide hospital-based study. Lancet Reg Health West Pac. 2024;54:101258

3. Sun X, Feng J, Wu W, Peng M, Shi J. ABO blood types associated with the risk of venous thromboembolism in Han Chinese people: A hospital-based study of 200,000 patients. Sci Rep. 2017;7:42925

4. Zhang Z, Li H, Weng H, et al. Genome-wide association analyses identified novel susceptibility loci for pulmonary embolism among Han Chinese population. BMC Med. 2023;21(1):153

5. Goumidi L, Thibord F, Wiggins KL, et al. Association between ABO haplotypes and the risk of venous thrombosis: impact on disease risk estimation. Blood. 2021;137(17):2394-2402

6. Munsch G, Goumidi L, van Hylckama Vlieg A, et al. Association of ABO blood groups with venous thrombosis recurrence in middle-aged patients: insights from a weighted Cox analysis dedicated to ambispective design. BMC Med Res Methodol 2023; 23(1): 99

7. Zhai Z, Wang D, Lei J, et al. Trends in risk stratification, in-hospital management and mortality of patients with acute pulmonary embolism: an analysis from the China pUlmonary thromboembolism REgistry Study (CURES). Eur Respir J. 2021;58(4):2002963

作者介绍

翟振国

医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后流动站导师，中日友好医院呼吸中心副主任、呼吸中心实验研究部副主任、国家呼吸医学中心科研办公室主任。兼任中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组常务副组长、中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会主任委员、美国胸科学会(ATS)委员肺循环专家委员会委员、国际VTE研究联盟(INVENT)中国区域负责人、亚太呼吸学会(APSR)肺循环专业委员会执行主任。以第一/通讯作者在Lancet子刊, ERJ, Chest等发表SCI论文200余篇、主持制定肺栓塞与肺血管病国内外指南、共识和标准15部、获国家科技进步二等奖、中华医学科技二等奖、全国创新争先奖、入选中组部领军人才项目(万人计划)、入选国家百千万人才工程国家级人选、有突出贡献的中青年专家。

李昊搏

北京协和医学院博士研究生。导师：王辰，翟振国教授；主要研究方向为基因组学在肺血管病中的应用，入选首届中国科协青年人才托举工程(博士生专项计划)，以第一/共同第一作者在《BMC Medicine》,《Lancet Reg Health West Pac》等杂志发表SCI论文。

特别感谢翟振国教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry