长新冠（Long COVID）作为后疫情时代最具挑战性的公共卫生问题之一，以其复杂的症状谱系和漫长的康复过程，持续影响着全球数百万人的生活质量。近日，华中科技大学生命科学与技术学院宁康教授团队在《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》发表了一篇重要述评文章，深入探讨了呼吸道微生物组在长新冠发病机制中的核心作用及其治疗潜力，为这一疑难病症的精准干预开辟了新思路。

长新冠：一场挥之不去的"免疫风暴"

长新冠患者在急性期感染后数月仍饱受慢性咳嗽、疲劳、认知障碍等症状困扰，其根本原因在于持续的免疫失调与组织损伤。最新研究指出，呼吸道微生物组的失衡可能是驱动这一系列病理变化的"隐形推手"。正常情况下，呼吸道菌群如同忠诚的"卫士"，通过竞争营养、分泌抗菌物质、精细调控免疫反应，维持着肺部微环境的稳定。然而，新冠病毒的侵袭打破了这一微妙平衡。

图1 微生物介导的长新冠机制

微生物组失衡：从免疫紊乱到多器官受累

新冠病毒通过结合呼吸道上皮细胞表面的ACE2受体，直接导致上皮损伤和抗菌肽分泌减少，为金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等机会致病菌的过度生长创造了条件。临床研究显示，长新冠患者呼吸道内有益菌（如链球菌、韦荣球菌）显著减少，而假单胞菌、肠杆菌科等病原体则异常富集，这种失衡状态与疾病严重程度密切相关，且可持续数月之久。微生物组失调通过多种机制参与长新冠的发病：

• 免疫调节失衡：菌群改变导致Th17/Treg比例失调，促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）持续升高，推动慢性炎症状态。

• 上皮屏障功能障碍：微生物代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）减少，影响紧密连接蛋白表达，增加病原体定植与生物膜形成风险。

• 肠-肺轴与肠-脑轴交互：肠道菌群紊乱通过代谢产物与免疫细胞迁移影响肺部炎症；同时，菌群‑脑轴调控神经递质合成与神经炎症，参与“脑雾”、焦虑等神经精神症状的发生。

这些持续性的菌群失调会引发恶性循环：一方面，Th17细胞反应过度增强，IL-17、IL-23等促炎因子大量释放，同时调节性T细胞（Treg）功能受抑，导致免疫激活失控；另一方面，有益菌代谢产物——短链脂肪酸（SCFAs）的产生减少，削弱了对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和NF-κB通路的抑制作用，进一步加剧全身炎症。研究证实，IL-6、TNF-α等细胞因子水平升高与患者的疲劳、肌肉酸痛、呼吸不适等症状显著相关。

更值得关注的是，微生物组的影响远超肺部。通过 "肠-肺轴" 和 "肠-脑轴" 的跨器官对话，肠道菌群失调产生的LPS等有害物质可进入血液循环，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，引发神经炎症，导致“脑雾”、焦虑、睡眠障碍等神经系统症状。这种多系统交互作用，完美诠释了长新冠的复杂性。

图2 肠道微生物影响呼吸系统健康的机制

靶向微生物组：从益生菌到个体化治疗

当前针对长新冠的治疗仍以症状管理为主，缺乏病因性干预。本文系统评估了以微生物组为靶点的治疗策略：

• 益生菌与益生元：补充特定菌株（如乳酸杆菌、双歧杆菌）或膳食纤维，有助于恢复菌群平衡、增强屏障功能、调节免疫应答。针对微生物组失调的干预策略正从实验室走向临床。益生菌和益生元通过重建有益菌群、增强上皮屏障功能、促进SCFAs生成，在多项临床试验中展现出缓解呼吸道症状、加速康复的潜力。

• 粪便微生物移植（FMT）：对于严重且难治的菌群失调，粪菌移植（FMT） 虽仍处于实验阶段，但已显示出重建健康微生物生态的强大能力。

• 个性化微生物组治疗：未来，基于高分辨率宏基因组测序和机器学习算法的个体化微生物组疗法，将能根据每位患者的菌群特征定制精准干预方案。这种"量体裁衣"的治疗模式，代表了长新冠管理的新方向。

未来展望：从机制到临床转化

尽管微生物组在长新冠中的作用日益明确，其临床转化仍面临诸多挑战，包括样本采集标准化、纵向研究数据缺乏、个体间菌群异质性大等。未来研究应致力于：

• 建立多中心、大样本的前瞻性队列，动态监测菌群与免疫指标变化；

• 开发基于微生物组的生物标志物，用于分层诊疗与疗效预测；

• 推动菌群干预措施的临床验证，结合免疫调节与组织修复策略，形成综合治疗模式。

呼吸道微生物组研究为理解长新冠的发病机制提供了全新视角，揭示了免疫失调、慢性炎症与多器官损伤之间的关键联系。随着微生物组调节疗法的不断发展和精准医学理念的深入，我们有望从"对症支持"迈向"对因治疗"，最终为数以百万计的长新冠患者带来康复的希望。这一领域的突破，不仅将重塑长新冠的诊疗格局，更将为其他感染后慢性综合征的研究提供宝贵借鉴。

How to cite: Wang B, Wang Y, Ning K. Unveiling the role of the respiratory microbiome in long COVID pathogenesis and therapeutics. Chin M J Pulm Crit Care Med 2025;3:221-224. doi: 10.1016/j.pccm.2025.11.003.

作者介绍

华中科技大学生命科学与技术学院教授，主要研究方向为生物信息学、人工智能及生物大数据挖掘等。CCF杰出会员。担任中国生物信息学学会（筹）-基因组信息学分会副主任委员、湖北省生物信息学会秘书长、湖北省戒毒矫治研究会副会长等。

华中科技大学生命科学与技术学院博士生。主要研究方向为遗传学、生物信息学及医学大数据挖掘。

华中科技大学生命科学与技术学院硕士生。主要研究方向为生物信息学、人工智能及生物大数据挖掘等。

供稿：宁康；编辑：魏佩芳；审核：郝秀原

本文转载自订阅号「呼吸与危重症医学英文版」

原链接戳：呼吸道微生物组：破解长新冠之谜的新钥匙

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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