研究要点和意义解读

临床问题：

目前，缺乏能够同时重现人类慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）两大核心病理特征（大弹性肺动脉阻塞/重构与肺微血管病变）的理想疾病模型，从而限制了对疾病全貌机制的研究。本研究提出假说：通过优化栓塞材料与二次损伤，可以构建一种新型CTEPH疾病模型，并利用该模型揭示驱动微血管病变的关键细胞与分子机制。

研究设计：

通过筛选不同直径的明胶海绵栓塞与SU5416剂量，优化并建立一种新型CTEPH疾病模型。随后，对模型进行为期5周的动态血流动力学与心脏功能监测。最后，利用单细胞RNA测序技术构建疾病肺组织的细胞图谱，通过差异表达分析、细胞通讯分析并结合患者组织样本验证，深入探究了血管重构的细胞基础与关键调控信号轴。

主要发现：

1.模型成功构建：使用710-1000μm明胶海绵联合10 mg/kg SU5416，能在5周内成功诱导出稳定的CTEPH表型，同时再现大血管栓塞/重构和微血管病变这两个关键病理特征。

2.疾病演进规律：模型呈现时间依赖性恶化，右心室收缩压早期升高，而右心室肥厚与功能不全后期才显著出现，模拟了临床病程。

3.关键调控机制：利用单细胞转录组学，首次发现 Sell-Podxl配体-受体轴特异性激活，能促进免疫-内皮粘附，可能是连接炎症与微血管重塑的关键分子桥梁。

创新点：

首次成功构建一种能同步再现人类CTEPH大血管与微血管双重病变特征的疾病模型，解决了既往模型的局限性。利用单细胞转录组学，首次发现 Sell-Podxl 免疫-内皮相互作用轴，为理解CTEPH中炎症与血管重塑的交叉对话提供了全新机制性见解。

临床意义：

研究鉴定的信号轴（Sell-Podxl）为开发新的治疗靶点指明方向。针对该轴的干预，可能成为同时调节异常免疫反应与抑制血管重塑的新型治疗策略。

截图来源：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.25589

一、研究背景与目的

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（Chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH）是肺栓塞（pulmonary embolism ,PE）的严重后遗症，其未溶解的血栓栓子可导致肺血管阻塞和重构。 CTEPH 的发展涉及两个肺血管区室的重构，即大弹性肺动脉和微血管。两者均导致肺动脉压升高，最终引发右心室（right ventricle, RV）衰竭并导致死亡。尽管可在移植及活检标本的肺组织中检测微血管，但 CTEPH 患者的此类样本极为稀少。 此外，这些样本无法用于研究疾病自然病程或阐明潜在机制。

2026年，国家呼吸医学中心、中日医院呼吸中心翟振国教授联合医科院基础所杨沛然教授团队在Hypertension发表了题为“Development and Characterization of a Novel Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Rat Model: Identifying Sell-Podxl as Potential Regulators”的论文，该研究通过结合大直径明胶海绵（Gelatin Sponge, GS）栓塞和低剂量SU5416二次损伤，成功构建一种新型CTEPH疾病模型，重现了人类慢性血栓栓塞性肺动脉高压的病理生理学机制，同时也发现了Sell-Podxl作为炎症与血管重塑之间先前未被识别的联系，为潜在治疗靶点提供了可能。

二、研究结果

首先，本研究优化了栓塞材料的大小和SU5416剂量，确定710-1000μm的明胶海绵结合10 mg/kg SU5416为最佳方案，能诱导大鼠在5周内出现显著的右心室收缩压升高和右心室肥厚，成功复制了人类CTEPH的典型病变，包括弹性肺动脉阻塞、血管壁增厚以及微血管病变。

图1：明胶海绵与低剂量SU5416联合应用引发肺动脉高压

其次，该研究对模型进行了为期5周的动态监测，揭示了CTEPH发展的时间依赖性演变规律。虽然右心室收缩压在急性期（第1周）即显著升高，但右心室肥厚和功能不全在后期（第4-5周）才变得明显，这种渐进性恶化模式与临床CTEPH患者的病程相吻合，为研究疾病不同阶段的干预策略提供了独特的时间窗口。

图2：新型CTEPH疾病模型的血流动力学和心脏功能的时序变化

接着，借助单细胞RNA测序分析，研究团队构建了CTEPH大鼠模型的全面肺组织细胞图谱。分析显示，模型大鼠肺部微血管内皮细胞比例显著减少，而血管平滑肌细胞明显扩增。进一步的差异基因富集分析发现，平滑肌细胞中增殖和迁移相关通路被显著激活。通过对模型单细胞转录组数据集与 CTEPH 患者肺动脉平滑肌细胞组织的整合分析，并在患者及健康对照组肺动脉平滑肌细胞中进行qPCR验证，最终鉴定出STAT3、EGR1和HIF1A是驱动异常血管平滑肌细胞增殖的关键基因。

图3：新型疾病模型中肺血管平滑肌细胞中的关键调控分子

图4：Sell-Podxl特异性配体-受体对驱动CTEPH微血管病变的发生发展

细胞通讯分析显示，Sell-Podxl信号轴特异性地存在于模型组中，介导免疫细胞与内皮细胞之间的相互作用。Sell（编码L-selectin）主要在中性粒细胞表达，而Podxl（podocalyxin）则在内皮细胞特异性上调。功能实验证实，L-selectin能够促进中性粒细胞与肺动脉内皮细胞和微血管内皮细胞的粘附，而敲低PODXL表达可逆转这种效应，并下调ICAM1和VCAM1等粘附分子表达。这表明Sell-Podxl轴可能是连接炎症反应与血管重塑的关键分子桥梁。

三、研究结论

总而言之，本研究成功构建一种新型CTEPH疾病模型，该模型完整再现了疾病的核心特征，包括 RVSP 增厚、右心室肥厚及肺血管重构，并独特地同时重现了人类CTEPH的两大标志性病理特征——大弹性动脉闭塞/重构与肺微血管病变。基于此模型，研究首次构建了 CTEPH 的完整肺单细胞图谱，揭示了显著的平滑肌过度增殖和内皮细胞功能障碍，同时发现Sell-Podxl轴可能作为连接炎症细胞激活与血管损伤的免疫-内皮轴，为 CTEPH 发病机制提供了新的机制性见解。

作者介绍

中日医院呼吸与危重症医学科翟振国教授、中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所杨沛然教授、宋婉璐教授为本研究论文共同通讯作者。中日医院刘吉祥博士后、基础所侯林博士后、研究生杨捷和徐紫封为本文第一研究作者。

* 本研究依托呼吸和共病全国重点实验室开展，得到国家自然科学基金、国家科技重大专项、中国医学科学院创新工程、国家高水平医院临床研究基金、国家重点研发计划、北京市自然科学基金、中国医学科学院中央公益性科研院所基本科研业务费、博士后特别资助项目等项目基金的支持。

特别感谢翟振国教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry