摘要

重症肺炎的高病死率与肺部免疫稳态的动态失衡密切相关。现有研究多依赖于传统的静态免疫分型策略，难以准确刻画疾病进展过程中免疫反应的连续变化，尤其难以界定由“炎症风暴”向“免疫麻痹”过渡的关键干预窗口。在此，笔者提出一种基于“免疫微环境时空重塑”的动态分析框架，旨在将免疫评估从单一时间点的静态观察拓展为贯穿病程的连续演化图谱。本文首先系统解析了重症肺炎在肺泡腔、肺间质和外周循环等不同空间维度的免疫异质性，随后深入探讨了肺部免疫微环境从稳态防御到失衡失控的动态演变过程，重点讨论了重症肺炎不同阶段巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞等关键免疫细胞的功能转变及背后的代谢重塑机制，提出通过整合单细胞转录组、空间转录组与免疫代谢等多组学分析，实现从静态“免疫分型”向动态“免疫轨迹”的转变，有望精准识别驱动疾病转折的关键节点。据此，本文展望了基于特定时空背景和代谢特征的精准干预策略，旨在为重症肺炎的防治提供新的理论基础与临床路径，最终实现对宿主免疫反应的主动重塑。

【关键词】肺炎；免疫微环境；时空重塑；代谢重编程；精准干预

重症肺炎是全球ICU内高病死率的主要疾病之一，其病死率可达30%～50%［1］。幸存者中普遍存在持久的肺功能损伤与认知功能障碍，造成显著的医疗与社会经济负担［2-3］。传统观点认为，其病理演变主要源于病原体毒力与宿主免疫防御之间的直接对抗。然而，随着单细胞转录组测序和空间转录组等高通量技术的发展，研究逐渐揭示——宿主免疫系统在时间和空间维度上的失衡，即“时空重塑”异常，是决定疾病转归的关键。

尽管抗感染和器官支持手段不断进步，重症肺炎的治疗效果仍未取得根本性突破，其核心挑战在于宿主免疫反应存在高度异质性：部分患者表现为剧烈的炎症因子风暴，而另一些患者则呈现显著的免疫抑制与功能耗竭［4］。目前尚不清楚这2种表型是彼此独立的反应模式，抑或同一病理进程中不同阶段的连续演化。驱动这一转换的细胞与分子机制，特别是代谢免疫调控机制亦有待系统阐明。而在疾病进展过程中能否捕捉并利用潜在的可干预时间窗口，仍是影响患者预后的关键问题。

为回应这一科学空白，本文提出基于“时空重塑与代谢调控”的理论框架，综合分析肺部免疫微环境在重症肺炎进程中的动态变化。本文从空间异质性布局和时间演变轨迹2个维度，系统梳理炎症风暴向免疫麻痹转化的细胞谱系演变、代谢重编程特征和分子调控机制，并基于此展望未来精准诊断标志物与阶段特异性免疫治疗策略的开发方向。

一、肺部免疫微环境：从有序防御到失衡失控

肺部免疫微环境的稳态是维持正常呼吸功能的关键基础。当肺部应对感染时，免疫系统的动态演变直接决定了疾病的走向与最终结局。

健康肺组织具有明确空间层级的免疫防御体系。肺泡上皮细胞构成抵御病原体的物理屏障，而肺泡腔内的肺泡巨噬细胞作为免疫哨兵，通过吞噬作用清除吸入的异物和病原体。在肺间质与血管内皮周围，大量静息态的淋巴细胞和中性粒细胞构成潜在的免疫储备池［5］。感染初期，免疫反应以有效防御为核心特征。肺泡巨噬细胞通过模式识别受体识别病原体，启动天然免疫应答，释放肿瘤坏死因子α、IL-1β等促炎细胞因子，招募循环中的中性粒细胞向感染部位聚集。这些细胞协同作用，通过表达S100A蛋白、CXC趋化因子配体8等效应因子，在清除病原体的同时，亦通过抗原提呈激活T淋巴细胞、B淋巴细胞，启动适应性免疫应答［5］。这一过程在生理状态下呈现高度协调的有序性［6］。

然而，肺部免疫应答在起始阶段即受宿主和病原体异质性的显著影响。具体而言，病原体相关分子模式的差异决定了模式识别受体的激活偏好，从而塑造了不同的起始免疫特征。细菌感染常通过激活Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）2/4等途径，诱导更为强烈的促炎细胞因子（如IL-6、肿瘤坏死因子α）释放，其免疫失衡往往遵循炎症暴发至随后深度抑制的经典演变模式，并通过内/外毒素驱动器官损伤。相比之下，病毒感染则更多依赖TLR3/7/9及胞内受体（如视黄酸诱导基因I蛋白）识别，尽管其引发的总体炎症因子水平可能低于细菌感染，但往往导致适应性免疫（尤其是T淋巴细胞）功能的更早期受损，使得免疫抑制状态提前出现，且病毒具有直接攻击靶细胞导致功能障碍的致病特性。宿主的基础免疫水平、遗传背景，以及慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等基础疾病，会进一步放大这种差异。一旦这种异质性相互作用超出机体的调控能力，原本保护性的免疫反应就可能快速转向病理性的过度炎症，或是过早陷入免疫麻痹。近期单细胞研究发现，感染极早期的重症患者体内，就已出现中性粒细胞过度活化、促炎性巨噬细胞亚群显著富集的现象［7-8］。这意味着，免疫反应的轨迹偏移在疾病早期就已确定。

二、重症肺炎免疫微环境的空间异质性

重症肺炎并非均一的弥漫性病理改变，而是在肺部不同解剖部位表现出明显的空间异质性。空间转录组学证据表明，这种“空间区隔化”特征是理解免疫重塑与组织损伤机制的关键维度。

（一）肺泡腔：炎症与修复的二元功能前沿

作为病原体与宿主直接作用的核心区域，肺泡腔内免疫状态呈现显著的空间两极分化特征。在重度损伤区域，CD8+T淋巴细胞与高表达促炎因子（γ干扰素、CXC趋化因子配体9/10）的巨噬细胞形成紧密的细胞间物理互作单元，构建“炎症枢纽”并持续驱动局部组织损伤［9］；而在同一肺叶的病灶周边或轻微病变区，存在功能截然不同的修复性生态位——特定Ly6G+巨噬细胞亚群在此富集，并与Ⅱ型肺泡上皮细胞通过配体-受体互作（如转化生长因子β/Smad通路）介导肺泡上皮再生程序的启动［10］。这种“损伤-修复”微环境的空间共存与动态竞争，直接决定局部病理结局。

（二）肺间质：免疫运输与炎症扩散的功能枢纽

肺间质为肺组织提供物理支撑，作为连接外周循环与肺泡腔的关键免疫枢纽，其功能随疾病进展动态演变。在疾病早期，间质血管内皮细胞活化后上调黏附分子（如细胞间黏附分子1、血管细胞黏附分子1），介导外周炎性细胞（单核细胞、中性粒细胞）的定向浸润［9］；机制研究表明，间质细胞中Caspase-8的表达水平是决定炎症信号能否从血管周区域扩散至肺泡腔的关键分子开关，其激活可促进核因子κB通路介导的促炎因子释放［11］。在疾病后期，间质可转化为纤维化导向微环境，促纤维化巨噬细胞（SPP1+）与肌成纤维细胞（α-SMA+）在此共定位，通过分泌Ⅰ型胶原α1链、转化生长因子β1驱动肺组织不可逆结构重塑［12］。

（三）外周-局部的空间联动与免疫时空异步性

外周循环是肺部免疫细胞的重要来源，但外周血与肺局部组织的免疫状态存在显著的时空异步性（即免疫功能动态变化的空间差异）。例如，外周血T淋巴细胞耗竭表型［程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protien-1，PD-1）和淋巴细胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）双阳性］高峰出现时间常早于肺局部组织，而支气管肺泡灌洗液中细胞毒性T细胞（CD8+Granzyme B+）的活性持续时间显著长于外周血［9］。这种跨空间的功能异步性提示，仅依赖外周血免疫指标难以精准反映肺内真实免疫状态和动态变化。

三、免疫微环境的时相演变与代谢重塑机制

重症肺炎的免疫病理过程是在上述空间格局中随时间动态推进的连续性病理事件。从早期过度炎症、中期免疫转折到后期免疫耗竭，其轨迹始终受细胞代谢重编程的驱动与调控。

（一）早期阶段（1～7 d）：代谢驱动的炎症风暴

此阶段以固有免疫系统的暴发性激活为核心特征。这种激活不仅局限于局部免疫反应——在肺组织内，活化的巨噬细胞和中性粒细胞作为主要炎症效应细胞，直接驱动局部组织损伤；在全身循环层面，Xiao等［7］对细菌性肺炎患者和健康对照者进行单细胞转录组测序分析，进一步揭示了炎症风暴的重要来源：经典单核细胞在重症患者体内数量显著增加（表现为单核细胞增多症），且呈现出强烈的促炎特征，具体表现为高水平表达S100A8/A9/A12等损伤相关分子模式。

机制研究进一步揭示，这些活化的经典单核细胞通过S100A8/A9/A12-TLR4-MYD88信号轴形成自分泌与旁分泌的正反馈环路，从而级联放大炎症反应。该机制可能是连接局部肺组织损伤与全身炎症反应综合征的关键分子桥梁［8］。然而，目前尚不清楚是何因素调控S100-TLR4信号轴在部分患者中的激活阈值，以及外周单核细胞的活化状态是否进一步促进肺部中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外诱捕网的形成［7］。这些问题是理解早期免疫失控的关键。

此外，炎症风暴的持续依赖于细胞代谢的深度重编程。首先，单核/巨噬细胞内低氧诱导因子1α在代谢调控中发挥关键作用。在其介导下，细胞代谢模式迅速由氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，即Warburg效应。该代谢重编程在提升ATP生成速率的同时，导致乳酸大量积累，从而进一步上调IL-6、肿瘤坏死因子α等促炎因子的释放［13-14］。其次，肺血管内皮细胞的代谢也经历显著变化。多不饱和脂肪酸合成通路（如FADS1/FADS2）的系统性下调导致细胞膜中多不饱和脂肪酸含量降低，增加了脂质过氧化的敏感性。这一变化推动内皮细胞发生铁死亡，破坏血管屏障的完整性，进而加剧炎症细胞的外渗与肺水肿的形成［12］。

（二）转折阶段（5～10 d）：代谢重构与免疫抑制的启动

在炎症高峰阶段，机体启动负反馈调节，免疫微环境进入关键的转折期。强烈的炎症信号诱导髓系来源抑制细胞大量扩增与募集［15］，标志着免疫微环境开始由“炎症激活”向“免疫抑制”过渡。在重症肺炎患者中，伴随着T淋巴细胞（CD8+T淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞）的严重耗竭，外周血中出现了2个单核髓源抑制细胞亚群（monocytic myeloid-derived suppressor cells，mMDSC）。这些mMDSC高表达精氨酸酶1（arginase-1，Arg-1）和程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）等免疫抑制分子，通过PD-1/PD-L1等途径主动抑制T淋巴细胞功能，促进病原体免疫逃逸。值得注意的是，S100A8/A9-TLR4等持续激活的炎症通路是推动这一恶性循环的关键上游信号。采用基于分区的图抽象方法进行细胞轨迹分析，发现在重症状态下，经典单核细胞存在一条明确的向mMDSC分化的路径。这一发现为“干预机会窗口”理论提供了细胞生物学依据，提示在经典单核细胞向功能固化的mMDSC分化之前，可能存在可干预区间［8］。但如何准确识别该窗口仍是挑战。前期研究数据显示，外周血中mMDSC比例或相关基因（如S100A12、Arg-1）在疾病早期的表达水平，或可作为预测疾病严重程度和界定干预窗口的潜在生物标志物［6］。

这一阶段还伴随着复杂的代谢重构。在受损组织中，乳酸的持续积累通过诱导组蛋白乳酰化（如H3K14la）修饰，启动了抗氧化应激和免疫耐受基因的表达［12］。同时，髓系细胞在这一阶段经历了显著的脂质代谢重构，表现为脂滴积聚和脂肪酸合成途径（如二酰甘油酰基转移酶1）增强。这种脂质代谢失衡状态不仅维持了低度炎症反应，还促进了免疫细胞向抑制性表型的转化［16-17］。此时，免疫系统的功能已进入转折点，决定疾病是走向恢复还是恶化。

基于人类体内的系统性炎症模型进一步阐明了这一转折过程的动力学机制［18］。在健康志愿者接受低剂量脂多糖刺激后，机体于4～8 h进入典型的炎症风暴阶段，表现为一系列促炎因子升高；但在第7天，先天免疫细胞（尤其是单核细胞）对二次刺激的反应能力显著下降，呈现出与重症肺炎高度一致的免疫抑制状态。此阶段的核心异常包括：单核细胞成熟受阻（经典单核细胞难以正常分化为炎症性与非经典单核细胞）、非经典单核细胞数量减少，以及Ⅰ型干扰素相关反应的整体衰竭。特别是Ⅰ型干扰素信号呈双相模式——早期强烈激活，晚期深度衰竭，提示其可能是免疫风暴向耗竭转折的关键分子枢纽。此外，β干扰素可部分恢复单核细胞的免疫活性，提示炎症风暴后期存在潜在的可逆性与可干预窗口［18］。这些证据为理解重症肺炎中免疫功能失衡的阶段性演变提供了重要的时间维度支持。

（三）后期阶段（＞10 d）：免疫麻痹与适应性免疫衰竭

若负反馈调节失控，机体将在后期陷入深度的免疫抑制状态，即免疫麻痹，这与感染中毒症休克后期的免疫状态高度相似，是导致继发感染和死亡的主要原因。该阶段的核心特征为适应性免疫系统的全面耗竭。重症患者外周血中的固有免疫样CD8+T淋巴细胞（包括黏膜相关恒定T细胞、自然杀伤T细胞、γδT细胞）呈现明显的耗竭表型，PD-1、LAG-3和细胞毒性T细胞相关蛋白4等抑制性受体表达上调；同时传统CD8+效应T细胞的细胞毒性功能显著下降。在CD4+T淋巴细胞方面，活化的调节性T细胞亚群高表达免疫抑制分子，但总调节性T细胞频率和幼稚调节性T细胞的比例却下降；滤泡调节性T细胞-B细胞协同作用受损，导致体液免疫功能障碍，这提示免疫调节功能本身也陷入紊乱［8，19］。

免疫麻痹的发生与免疫细胞的代谢衰竭密切相关。在长期慢性炎症和抗原刺激下，T淋巴细胞线粒体功能受损，氧化磷酸化能力显著下降，ATP生成不足以支撑有效的效应功能［13］。更为关键的是，微环境中关键氨基酸（如精氨酸、色氨酸）被过度消耗，而色氨酸代谢产物犬尿氨酸累积，这种氨基酸代谢的“塌陷”直接抑制了T淋巴细胞的增殖并诱导其进入不可逆的耗竭状态［20-21］。

（四）感染后转归：免疫记忆与组织修复的二重性

感染消退后，免疫微环境进入重塑与记忆形成阶段，旨在形成“训练免疫”的肺泡巨噬细胞和组织驻留记忆淋巴细胞，为宿主提供长期的广谱保护。然而，近期的空间谱系研究警示，如果损伤区域的免疫-上皮生态位重塑异常，例如CD8+T淋巴细胞与异常上皮祖细胞在空间上持续共定位并分泌炎性因子，将阻碍正常的肺泡再生，转而驱动病理性纤维化进程［22］。因此，后期免疫重塑存在“保护性记忆”与“致病性纤维化”的二重性结局，其走向取决于局部的时空微环境调控。

四、未来展望：基于免疫演进轨迹的精准干预策略

对肺部免疫微环境时空动态演变机制的深入解析，正推动重症肺炎的治疗策略由经验性免疫调节向基于个体化免疫轨迹的精准干预模式转变。

（一）从静态分型到动态建模

未来研究需系统整合单细胞多组学（如scRNA-seq、scATAC-seq）、蛋白质组学和代谢组学数据，并结合时序建模与人工智能算法，全面绘制患者个体化的免疫动态演变图谱。这一策略将推动免疫评估从静态免疫分型向动态免疫轨迹的转变，有望识别出可早期预测疾病进展的外周血生物标志物，为临床分层与干预时机选择提供理论依据。

（二）阶段特异性干预

基于免疫反应在时空维度上的动态变化，重症肺炎的治疗策略应从单一的“抑炎”或“促免疫”模式转向基于生物标志物指导的阶段性精准调控。早期炎症风暴阶段的核心异常在于髓系细胞过度激活、内皮屏障破坏与促炎因子级联放大，因此治疗重点在于快速抑制炎症扩散。除合理使用糖皮质激素外，靶向IL-6、IL-1β等炎症介质的中和抗体，以及抑制髓系细胞异常糖酵解或阻断内皮铁死亡通路，均可能有效降低组织损伤［23-24］。随着疾病进入从高反应向抑制转折的关键时期，需重点干预病理性的髓系分化。研究表明，S100A8/A9-TLR4信号轴可驱动经典单核细胞向免疫抑制性的mMDSC分化［7-8］，成为免疫麻痹发生的核心机制。因此，靶向S100A蛋白或阻断TLR4下游通路，有望在mMDSC表型固化前阻断该分化路径，从源头预防免疫抑制的形成。相比疾病晚期使用PD-1/PD-L1阻断剂或IL-7等免疫重建疗法，转折期的提前干预更具有安全性和靶向性。

在免疫麻痹已明确建立的后期阶段，可根据动态生物标志物（如mMDSC比例、S100A12/Arg-1表达、T淋巴细胞耗竭分子谱）选择免疫重建策略，但应避免与病程早期的抑炎治疗混用。总体而言，阶段特异性干预的核心在于：识别免疫轨迹中的关键节点，并在适当时间精准调控炎症放大或免疫抑制进程。

（三）系统性重塑免疫-代谢微环境

未来的干预策略不仅聚焦于免疫细胞本身，还应拓展至其所在的微环境。一是靶向代谢重编程与细胞互作进行干预。例如，利用工程化间充质干细胞来源外泌体，可实现药物在肺部炎症区域的靶向递送，从而显著减轻急性肺损伤及继发的肺纤维化［25］。二是调控微生物组稳态。肺部菌群的失调已被证实是驱动重症肺炎恶化的重要因素。通过调节其稳态，例如使用益生菌、噬菌体疗法或粪菌移植，有望增强黏膜免疫屏障，阻断炎症的恶性循环，为重症肺炎的预防和早期管理开辟全新的治疗途径［26-28］。

五、结语

重症肺炎的核心病理生理，本质上是机体免疫反应在时间与空间维度上的严重失调。未来的治疗突破将有赖于超越传统的“抗炎”或“免疫增强”的单向策略，转而基于对个体免疫状态时空演进的精确解析，实施动态的、个体化的免疫调控。通过深度融合多组学技术与人工智能模型，有望实现对患者免疫状态的精准分层、识别出驱动疾病进程的关键靶点，并在此基础上开发靶向局部微环境的新型治疗手段。这一系列创新将推动临床实践从“被动应对并发症”向“主动引导免疫重塑”的转变，最终为有效控制这一危重疾病开拓新的途径。

（参考文献略）

作者：曹彦 解立新 肖坤；单位：解放军总医院呼吸与危重症医学部，北京 100091；通信作者：肖坤，Email：455957898@qq.com

引用本文：曹彦,解立新,肖坤.重症肺炎免疫演化的时序规律与精准干预启示[J].国际呼吸杂志,2026,46(1):16-21.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20251109-00637.

本文转载自订阅号“国际呼吸杂志”

原链接戳：【专题笔谈】重症肺炎免疫演化的时序规律与精准干预启示

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本文完

责编：Jerry