摘要

间质性肺异常（ILA）是胸部CT上发现的早期肺间质改变。随着影像学技术的进步和肺癌筛查的普及，ILA的发现率逐渐增高，成为呼吸病学的一个重要议题。2025年美国胸科学会（ATS）发布的临床声明表明，ILA已逐渐演变为一个需要临床评估与主动管理的“疾病前期”状态，因此当前人们对ILA的认识需进行重要转变。本文围绕此声明，系统梳理了ILA在定义、发病机制与危险因素、诊断与评估技术和临床管理策略方面的进展，探讨了基于影像组学与分子标志物的ILA风险分层前沿，并强调在管理ILA本身的同时，必须综合考量其与肺癌、冠状动脉粥样硬化性心脏病等共病的相互影响。此外，尽管ATS声明为管理提供了初步框架，但在部分患者的术语界定、高危人群的普遍筛查，以及无症状高危患者的干预时机等关键问题上仍存在争议，这些领域也正是未来研究的重点方向。

【关键词】肺疾病，间质性；间质性肺异常；肺纤维化；风险评估

基金项目：国家自然科学基金（82170081、82570101）；同济医院高质量临床研究基金（2024TJCR005）；同济医院揭榜挂帅项目（25-2KYC13066-32）

间质性肺异常（interstitial lung abnormalities，ILA）指在胸部CT影像中发现的、非重力依赖性的双侧肺实质异常，用于描述一种影像提示肺间质改变，但整体尚不符合间质性肺疾病（interstitial lung disease ，ILD）定义的亚临床状态。随着影像学技术的进步和肺癌筛查项目的普及，ILA的检出率显著上升，其临床意义逐渐受到重视。但大规模筛查带来的医疗资源负担与辐射风险，以及对疾病状态的过度诊治等问题令人难以忽视。2025年ATS更新的临床声明进一步细化了ILA的定义，强调其与ILD的界限，并指出ILA的诊治需结合临床症状、肺功能损害和纤维化范围进行综合评估［1］。尽管该声明提出了ILA的评估与监测框架，但是临床实践中对其诊断边界的划分、进展风险的判断和干预时机的选择仍存在较多争议。因此，本文结合近年发表的指南等关键文献，围绕ILA的定义演变、风险评估和管理策略等进行阐述，旨在为临床医生提供诊断与决策参考。

一、ILA定义的演变

前期学界已有诸如“早期ILD”等概念［2］，但ILA这一术语最先在2011年的一项大型队列研究［3］中被提及，并在2020年Fleischner学会发布的立场文件［4］中被正式提出，成为全球放射学和呼吸病学领域广泛接受的标准化概念。在该文件中，ILA被定义为在胸部CT影像中偶然发现的、非重力依赖性的双侧肺实质异常，包括磨玻璃影、网状影、肺容积异常、牵拉性支气管扩张或蜂窝状改变，且累及5%以上的肺区范围。值得注意的是，相较于早期概念，因为“弥漫性小叶中心结节”这一表现被视为与吸烟相关的呼吸性细支气管炎等疾病相关，本质更偏向于炎症性或吸入性病变，所以在正式定义中被去除。这体现了ILA这一概念更趋向于聚焦那些可能与纤维化进展相关的异常改变。此外，该文件声明了在高危人群 ［如结缔组织病（connective tissue disease，CTD）］中进行ILD筛查时发现的异常，因并非偶然发现，故不被视为ILA。而2025年ATS的临床声明［1］对Fleischner学会的定义进行了重要更新，移除了“偶然发现”和“排除高危人群”，并基于已存在的ILA，建立了实用的ILD诊断标准（表1）。在新的定义中，只要患者尚未达到ILD的诊断标准，无论是在体检中偶然发现，还是在针对高危人群的筛查中发现，其影像学异常都统一称为ILA，这一更新的要点在于将ILA从一个描述流行病学现象的影像学术语，演变为一个具有临床预警（尤其是肺纤维化）和管理价值的“疾病前期”概念。

二、ILA的发病机制与危险因素

ILA的发病机制尚未被完全阐明，但现有研究成果表明ILA并非是一个独立疾病，而是在遗传、衰老、环境暴露等多种因素作用下，肺实质对反复损伤形成的异常修复反应的结果。

（一）遗传易感性

MUC5B启动子多态性（rs35705950）是迄今发现的最强且最常见的ILA和特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的遗传风险因素，它具有影响气道黏液性质、黏液纤毛运输和气道防御的功能［5］，有研究称携带该风险基因的个体发生ILA的风险将增加约2.8倍，并与胸膜下纤维化型ILA和普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）模式有高度相关［6］。而除了MUC5B，部分与IPF相关的基因位点也被发现与ILA显著相关，如DPP9、DSP、FAM13A和IVD，共同指向了上皮屏障功能受损、异常免疫炎症反应、细胞信号通路失调和代谢功能障碍等IPF、ILA的核心病理生理过程，这似乎也暗示着ILA的进展过程可能与IPF存在一定的连续性。此外，研究表明即使在排除MUC5B区域后，基于全基因组常见变异构成的多基因风险评分还是能有效预测IPF、ILA及其影像学进展，其预测能力显著优于仅包含临床风险因素的模型，而将排除MUC5B区域的多基因风险评分与rs35705950-T变异及临床风险因素结合后的模型，预测效能得到进一步提升，这指明了MUC5B区域外的大量常见变异同样对ILA的遗传风险起到不可忽视的作用，体现了遗传背景在高危人群筛查和风险分层中的重要价值［7］。

（二）衰老

衰老是ILA的显著危险因素［8］，在患有和不患有慢性阻塞性肺疾病的吸烟者中，年龄每增加10岁，检测到ILA的几率就会增加约2.2倍［4］；一系列衰老相关血浆生物标志物，如生长分化因子15、肿瘤坏死因子α受体Ⅱ、IL-6和C反应蛋白的水平，与ILA的发生风险和病死率显著相关［9］。端粒功能障碍是细胞衰老的标志之一，通过下调端粒保护蛋白的表达，诱导细胞衰老，可加剧肺纤维化［10］。已有研究表明与无ILA的个体相比，ILA患者的平均端粒长度显著缩短，而端粒长度的缩短也与胸部CT上肺间质特征（如线性瘢痕、网状改变、胸膜下线）的严重程度显著相关；与无纤维化ILA患者相比，具有明确纤维化的ILA与平均端粒长度降低相关［11］。端粒功能的障碍可能解释了ILA与年龄密切相关是衰老在肺部的局部体现。

（三）免疫系统的失调

ILA患者的免疫系统表现异常。与健康老年人不同，ILA患者外周血中初始CD4+T淋巴细胞的数量偏高，而中枢记忆和效应记忆T细胞亚群数量则较少，同时，这些细胞出现KLRG1表达缺失，增殖能力增强，促炎功能亢进，并能自发分泌高水平的IL-6和γ干扰素［12］。除此之外，较高的单核细胞数量也是ILA发生发展的独立危险因素，有研究表明在ILA患者中，单核细胞可能处在一种“过度活化”的状态，体现在经脂多糖刺激后表达促凝、促纤维化介质（如组织因子）的比例更高，并最终在临床中表现为与更低的FVC独立相关［13］。这些异常的免疫表现可能推动了肺部间质异常的产生和进展，同时这些细胞作为一种简单、廉价的检测指标，有潜力成为识别肺纤维化早期高危人群的辅助生物标志物。

（四）环境暴露

环境是肺部健康的重要决定因素，例如烟草中的数千种化学物质可持续损伤肺泡上皮细胞，从而启动异常修复和纤维化进程［14］，ILA的患病率在吸烟人群（4%～9%）中便高于非吸烟人群（2%～7%）［4］；同时，吸烟也会使ILA患者在遭遇特定打击（如病毒感染）的时候，面临更加严重的肺损伤和更高的纤维化风险［15］。环境污染也是当前世界面临的健康难题，鉴于肺与环境的共通性，以及较为极端条件下可以引起的肺尘埃沉着病、硅沉着病等问题，有人提出当前环境污染可能同样致使ILA的想法，事实上，确有研究表明交通污染标志物元素碳及氮氧化物和ILA的发生及影像学进展相关［16-17］，这为该想法提供了一定支持，但尽管如此，目前暂未发现细颗粒物或长期臭氧暴露与ILA间的关联。

三、ILA的诊断与评估技术进展

（一）影像学评估

早期对ILA的识别完全依赖于放射科医生的视觉评估，根据Fleischner学会共识［4］，ILA在影像学表现上可以分成3种亚型。（1）非胸膜下型：异常主要位于非胸膜下；（2）胸膜下非纤维化型：异常位于胸膜下，但无纤维化证据；（3）胸膜下纤维化型：胸膜下分布，并伴有纤维化特征，与组织学上的UIP高度相关。这3种亚型的临床风险依次增长。当前视觉特征仍是诊断并预测疾病进展的最佳指标，CT影像上出现牵拉性支气管扩张或符合UIP的模式，预示着疾病进展的风险显著增高［18］，更重要的是，影像学变化可能比肺功能更早、更敏感地反映疾病活动与恶化。然而，视觉评估存在明显的主观性，在不同观察者间差异较大，尤其是在区分早期纤维化与非纤维化改变，以及判断是否达到5%肺区受累的阈值时，一致性有限［19］。即使在经验丰富的放射科医生中，对ILA的判定也存在较高漏报率，一项研究显示漏报率达43.9%［20］，证明如果单纯依赖视觉评估可能在临床实践中存在局限。

定量CT技术的运用逐步克服了这个局限。早期定量方法主要基于密度分析，如用高衰减区域评估肺间质异常［21］，但难以区分形态学不同的病变，在阻塞性与限制性病变共存时易混淆。随后，基于纹理特征的机器学习方法（如CALIPER、AMFM等）能够区分磨玻璃影、网格影、蜂窝影等不同影像模式，提供更细致的病变量化，不足之处在于它仍然是依赖放射科医生标注的训练数据，存在一定主观性［22］。深度学习技术进一步推动了定量CT的发展，卷积神经网络能够实现端到端的全自动ILA检测与分割，减少对人工标注的依赖，准确性和可重复性更高，是当前发展方向［23］。另有研究结果显示，深度学习模型不仅精度高［24］，还能精准量化病变范围及其变化，如纤维化ILA范围变化≥0.58%即与病死率显著相关，这一微小变化远低于人眼可识别的阈值［25］，凸显了定量CT在监测疾病进展中的敏感性。此外，通过定量CT评估牵拉性支气管扩张/细支气管扩张指数等关键预后指标，可以为风险分层提供依据。

（二）生物标志物

除纤维化、蜂窝状改变、牵拉性支气管扩张等直观的影像学标志物外，生物标志物的研究也是ILA领域的重要存在。血液蛋白质组学分析发现了多个与ILA存在及进展密切相关的生物标志物［26-27］，表面活性蛋白质B与ILA的关联最为显著，并且与MUC5B启动子多态性相关；WFDC2和SCGB3A1与ILA风险显著相关，其中WFDC2在ILA进展中表现出最强的预测价值；WFIKKN2是一种转化生长因子β超家族成员的拮抗剂，其浓度与ILA风险呈负相关。多种指向肺纤维化病理生物学过程的蛋白质在ILA阶段已在肺部聚集，表明在ILA阶段已有与肺纤维化相似的肺部损伤和分子特征。而除这些蛋白质的独立预测价值外，当前已有研究将这些标志物从“关联指标”演进为“预测工具”，一项针对肺纤维化患者一级亲属的前瞻性研究构建并验证了一个高效预测模型，该模型将包括GDF-15、SFTPD、SFTPB、WFDC2在内的关键蛋白与年龄等基本人口统计学、临床特征指标结合，独立验证队列的曲线下面积为0.88，经LASSO回归优化后的简化模型（仅含GDF-15、SFTPD、SFTPB与年龄）仍保持高预测力（曲线下面积为0.89）［27］，若此类模型投入临床使用，有望在高危人群中减少大量的非必要CT检查。总之，包括上述提及的外周血单核细胞变化、独特的炎症因子浓度改变等，生物标志物的存在既为无创及高准确度的诊断提供可能，也为理解肺纤维化早期进展的生物学过程提供了线索。

四、ILA的临床管理

目前对于ILA本身尚无公认的核心治疗手段，因此对于ILA的临床管理主要聚焦于对其的风险分层、定期监测、并发症管理为主的综合管理策略。

（一）风险分层

风险分层是进行ILA临床管理的基石，目的是从广泛的ILA患者群体中挑选出更可能进展为纤维化或导致不良预后的患者施行早期干预。影像学特征在其中起着举足轻重的作用。首先，在3种影像学亚型中，胸膜下纤维化型ILA是公认的最高风险亚型，绝大部分的影像学进展事件都发生在基线即为纤维化ILA的患者身上，且此类患者的死亡风险可增加70%［24，28］。同样的，基线时纤维化ILA的范围是研究中预测疾病进展为UIP模式唯一一致的独立危险因素［29］。其次，除蜂窝影的出现已是众所周知的疾病进展信号外，牵拉性支气管扩张也是不可忽视的影像学标志物［30］，出现牵拉性支气管扩张的患者进展风险是未出现患者的33.6倍，且基线严重程度越高，进展风险越大［31］。而在生理学指标上，特别是FVC和DLCO处于正常下限或出现明确的下降趋势，是疾病处于进展期的直接证据，其病死率、症状、需氧量等均显著高于仅有ILA但肺功能正常的患者［32］。此外，如上述ILA定义的改变，与ILD相关的CTD病史（如类风湿关节炎、硬皮病等）、具有家族性肺纤维化家族史也应作为ILA的危险因素，较相同条件下的患者具有更高的风险分层［20］。

（二）监测管理

监测管理主要包含影像学监测和生理学监测。监测的频率应基于风险分层，然而，当前对此缺乏统一明确的规定，往往凭借临床医生个人经验决定。此次的ATS声明［1］为监测时间提供了一定参考（表2）。

（三）并发症与共病管理

尽管病因尚未明确，但已证实ILA的存在和许多其他疾病相关，它们共同影响患者的健康情况、治疗决策、长期预后。因此，管理ILA需要综合、全面的策略。

肺癌是ILD常见且至关重要的共病，从潜在机制上来看，它们有共同的危险因素（如吸烟），都有慢性炎症与异常修复过程导致的基因突变易感性，以及肺纤维化环境本身可能对肿瘤发生起促进作用。有研究称，ILA的存在与3倍的肺癌风险增加相关，与2倍的全因死亡风险增加相关［33］，并且在接受根治性手术的肺癌患者中，合并ILA会显著增加术后肺部并发症的风险并降低长期生存率，风险介于健康对照组与IPF患者之间［34-35］；而一些化疗药物（如吉西他滨、博来霉素）和免疫检查点抑制剂本身有肺毒性风险，在ILA患者中诱发间质性肺炎的风险可能更高。

ILA与冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CHD）也具有显著的共病性，炎症和细胞衰老可能是它们的共同机制。研究发现，约9%的CHD患者同时存在ILA，而ILA患者患CHD的风险增加约60%，因此，对于确诊ILA的患者，临床医生需意识到他们的心血管风险增高；而对于CHD患者，ILA的检出代表他们的预后较差，死亡风险更高［36］。

ILA与肺气肿在吸烟者中常共存，然而，这两种病变对肺生理的影响相反，可能产生复杂的生理学表现。当肺气肿患者同时存在ILA时，肺气肿相关的FVC下降幅度远小于预期，纤维化产生的牵引力可能在一定程度上对抗了肺气肿导致的气道塌陷，使得FVC水平“相对正常”，从而低估了肺实质的真实损伤程度，因此对于吸烟者，不能仅凭FVC正常就排除严重肺部疾病，DLCO是一个较好的协同参考指标［37］。

五、争议与挑战

尽管ATS声明为ILA的临床管理提供了宝贵的框架，但其部分建议仍存在争议。

ATS声明中只要CTD患者未达到ILD的正式诊断标准，其影像学异常就应被标记为ILA而非ILD，然而，CTD-ILD领域的专家反对在CTD患者中使用“ILA”这一术语。研究表明，亚临床ILD的疾病进展和病死率风险与临床ILD相似，即使没有相应症状和肺功能的改变，影像学上的间质性改变都具有重要意义，使用“ILA”这一术语可能导致对这些患者的重视不足、延误管理，因此，建议在CTD患者中，只要高分辨率CT发现间质性病变，就应直接诊断为CTD-ILD［38］。

CTD-ILD领域的专家同样反对对所有CTD患者进行基线高分辨率CT筛查，这与近期发布的ERS/欧洲抗风湿病联盟国际指南中“仅对具有特定危险因素（如血清学阳性、特定抗体、临床症状）的CTD患者进行针对性筛查”相悖［39］。此外，类风湿关节炎和干燥综合征在人群中患病率极高［40］，对所有患者进行普遍筛查无疑给医疗系统带来难以承受的负担，同时导致大量不必要的辐射暴露，以及因偶然发现带来的患者焦虑和过度诊疗。

值得注意的是，ATS声明未明确提及ILA的治疗决策，且目前暂无任何随机对照试验证据表明对ILA阶段进行药物干预可以预防或延缓临床ILD的发生。对于高危ILA患者，是否应该在出现临床症状前早期使用抗纤维化药物，仍处于决策空白的状态。

六、结语

对ILA的研究体现了人们对肺纤维化疾病的认识从被动应对至主动识别和早期干预的阶段转变，尽管ATS等权威机构正努力为ILA的标准化管理构建框架，但相应的争议与挑战也提醒当前正处于一个过渡阶段。然而，十分明确的是，未来对ILA的诊断将远远跳出视觉评估甚至影像学表现，在综合人口特征、生理、遗传、分子生物标志物等多组学数据资料诊断的同时，实现精准风险分层。当前尚需开展针对高危ILA的前瞻性干预研究，破解对于治疗时机的困境。面对ILA，人们需要通过更敏锐的早期识别、更精准的风险评估和更及时的策略干预，最终改变肺纤维化疾病的自然病程，守护患者的肺健康。

（参考文献略）

作者：陈佳威 张惠兰；单位：华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科 国家卫生健康委员会呼吸疾病重点实验室，武汉 430030；通信作者：张惠兰，Email：huilanz76@hust.edu.cn

引用本文：陈佳威,张惠兰.间质性肺异常:2025 ATS声明下的研究进展与临床管理策略[J].国际呼吸杂志,2025,45(12):1013-1019.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20251106-00631.

本文转载自订阅号“国际呼吸杂志”

原链接戳：【述评】间质性肺异常：2025 ATS声明下的研究进展与临床管理策略

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本文完

责编：Jerry