引言

随着生物制剂在重度哮喘治疗中的广泛应用，临床诊疗已进入“精准靶向”的新阶段。然而，生物制剂的启动需基于多维度评估后进行个体化决策。国内外指南均强调，在启动生物制剂前，必须通过系统化的评估路径，明确患者的炎症表型、生物标志物水平及合并症情况。这不仅是确保疗效的关键，也是优化医疗资源配置、实现哮喘长期缓解的基石。本文参考最新指南共识，系统梳理启动生物制剂前的核心评估要点，为临床实践提供循证参考^[1,2]。

启动生物制剂前需确认“重度哮喘”诊断

在考虑生物制剂治疗前，首要任务是区分“难治性哮喘”与真正的“重度哮喘”。国内外指南均指出，需通过以下步骤进行系统评估^[1,3]：

• 确认哮喘诊断：排除声带功能障碍、慢阻肺、支气管扩张等类哮喘疾病。
• 评估依从性与吸入技术：约 50% 以上的未控制哮喘与用药依从性差或吸入装置使用不当有关。
• 处理诱因与合并症：评估环境过敏原暴露、吸烟情况，并初步处理鼻窦炎、胃食管反流等因素通过标准化问卷快速判断患者哮喘控制水平。

在中‑高剂量ICS‑LABA或者联合LAMA依然未达到哮喘控制的重度哮喘患者，可根据2型炎症特点及共病等情况选择合适的生物靶向药物^[1]。

图1 重度哮喘的诊断和评估流程^[2]

科学判定炎症表型是选择生物制剂的前提

重度哮喘按炎症机制和生物标志物可分为2型炎症型哮喘和非2型炎症型哮喘两类^[4]。

• 2型炎症型哮喘：多由过敏原、污染物等触发，通过激活 ILC2 和 Th2 细胞及 IL-4、IL-5、IL-13 等细胞因子引发炎症，以血 / 痰 EOS、FeNO、总 IgE 升高为生物标志物，通常对糖皮质激素敏感，是目前生物制剂的主要靶向人群。
• 非2型炎症型哮喘：涉及 Th1 和 Th17 炎症通路，常与肥胖、吸烟或氧化应激相关，以 IL-17A、IL-8 等为关键细胞因子，生物标志物多表现为中性粒细胞升高或缺乏明显炎症细胞，通常对糖皮质激素不敏感，目前缺乏特效生物制剂。

图2 哮喘的内型分类^[4]

EOS是2型炎症核心，嗜酸性粒细胞表型为重度哮喘中最常见表型，C-BIOPRED研究显示，中国重度哮喘患者中为重度嗜酸性粒细胞表型高达76.8%^[5]。

注：BEC：血嗜酸粒细胞计数；SEC：痰液嗜酸粒细胞比例。以BEC≥300/uL作为2型炎症标准，重度哮喘患者中38.4%为嗜酸性粒细胞表型；以SEC%≥2.5%作为标准，这一比例将达到76.8%。

图3 我国重度嗜酸粒细胞性哮喘表型比例^[5]

生物标志物是判定2型炎症及预测生物制剂疗效的关键指标。临床应联合检测 bEOS、FeNO 及 IgE^[2,6]。

血嗜酸性粒细胞（bEOS）：评估2型炎症及急性发作风险的核心指标

- 诊断标准：bEOS计数≥150/μl可作为判定嗜酸性粒细胞表型或2型炎症内型的依据。对于bEOS计数≥150/μl或≥300/μl的重度哮喘患者，可以推荐使用抗IL‑5/IL-5R治疗^[1]。

- 临床意义：bEOS 水平与哮喘急性发作风险呈正相关。bEOS 与气道局部炎症指标痰嗜酸性粒细胞具有良好的相关性（r=0.53, P<0.0001），是评估气道嗜酸性炎症的可靠替代指标^[7]。

呼出气一氧化氮（FeNO）：反映气道 IL-13 水平及激素反应性的指标

- 诊断标准：FeNO ≥ 20 ppb 提示2型炎症可能；FeNO ≥ 50 ppb 强烈提示 2型炎症且预示对抗 IL-4Rα 治疗有良好反应^[2,6]。

- 临床意义：FeNO 可动态反映气道炎症状态，辅助识别对 ICS 反应不佳但2型炎症持续存在的患者^[6]。

免疫球蛋白 E（IgE）：识别过敏性表型的特异性指标

- 诊断标准：总 IgE 升高结合过敏原特异性 IgE 阳性^[6]。

- 临床意义：是启动抗 IgE 治疗的必要筛选条件，需结合患者的体重和总 IgE 水平确定剂量^[6]。

bEOS增多且伴其他系统损害的患者，需警惕EGPA

重度哮喘常伴随多种2型炎症相关合并症，EGPA是以嗜酸性粒细胞浸润为主要特征的系统性血管炎。对于哮喘、外周血嗜酸性粒细胞增多且伴其他系统损害的患者，要警惕嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）可能^[1,8]。

临床研究证实复发性或难治性EGPA患者，使用抗IL‑5/IL‑5R单抗治疗可助力临床缓解，以及OCS减量或停用^[9,10]。

- MANDARA研究是一项多中心、双盲、随机、活性药物对照的3期非劣效性临床试验，将140名复发或难治性EGPA成年患者按1:1比例随机接受抗 IL-5R 或抗 IL-5治疗。结果显示，对于复发性或难治性EGPA患者，接受抗IL-5R治疗后，58%的患者在第36周和48周均实现临床缓解（BVAS = 0 且 OCS ≤ 4 mg/天），41%的患者在在第48周至52周实现OCS完全停用^[9]。

- MIRRA研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、平行分组的3期临床试验，将复发或难治性EGPA患者随机分为两组，在稳定OCS基础上分别接受抗 IL-5 单抗或安慰剂治疗，共持续52周。结果显示，对于复发性或难治性EGPA患者，接受抗IL-5治疗52周后，53%的患者实现临床缓解（BVAS = 0 且 OCS ≤ 4 mg/天），57% 的患者实现OCS减量^[10]。

注意：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

研究提示抗IL-5/IL-5R单抗在EGPA患者中的长期安全性和有效性良好，可考虑作为EGPA长期管理的选择^[11,12]。

- MANDARA开放标签延长期（OLE）研究是一项临床扩展试验，将完成52周双盲期治疗的128名EGPA患者纳入其中，分为继续使用抗 IL-5R 单抗治疗组或由抗 IL-5 单抗转换至抗 IL-5R 单抗治疗组。结果显示，持续使用抗IL-5R治疗，43.9%的患者在第 101–104 周完全停用 OCS，安全性方面未发现新的风险信号^[11]。

- 一项在日本开展为期96周的真实世界长期研究，旨在评估在入组前已接受至少96周抗 IL-5 单抗治疗并继续用药的EGPA患者中的长期安全性和疗效。结果显示，对于EGPA患者，抗IL-5单抗治疗≥144 周（基线前加观察期）的结果与已知的安全性特征一致，并且与治疗前相比，可以减少OCS剂量，完全停用 OCS 的患者比例由治疗前 8% 升至观察期末（第 45–48 周）38% ^[12]。

注意：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

总结

启动生物制剂治疗是重度哮喘精准管理的关键节点。临床医生应遵循“确认诊断、判定表型、检测标志物、筛查合并症”的系统化路径。通过 bEOS、FeNO、IgE 等标志物的综合评估，制定个体化的靶向治疗方案。这不仅能降低患者的急性发作风险，更能助力重度哮喘患者实现临床缓解。

参考文献

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