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今天和大家分享哮喘患者禁（慎）用药物和注意事项。目前，全球哮喘患者达3.58亿，我国哮喘患者4570万，亚洲成人哮喘患病率为0.7%-11.9%，在中国，CARE研究显示14岁以上人群哮喘患病率为1.24%、CPH研究显示20岁以上人群患病率为4.2%，其实这是非常高的数据了。[1-3]
一、在这种情况下，哮喘治疗目标与原则是什么？国内外指南有何数据与建议
总体而言，最重要的就是达到哮喘症状的良好控制，所以我们在对哮喘控制的评估上，基本是围绕「症状」进行的。症状控制以后，就要考虑患者能否维持正常活动水平，同时尽可能减少急性发作和死亡、肺功能不可逆损害和不容忽视的「药物相关不良反应」风险。其中，药物控制是一个特别重要的环节。[4,5]
在「急性发作期」，治疗目标主要为尽快缓解症状、解除气流受限，当有些患者已经到了低氧血症的程度时，我们也要改善低氧血症。
「慢性持续期」的哮喘患者是我们治疗中非常关注的一部分，我们反复强调哮喘要得到控制，但中国哮喘指南（2020年版）的数据提示我们哮喘总体控制不佳。2008年，我国10个一线城市的三甲医院呼吸专科门诊调查共纳入3069名哮喘患者。根据GINA定义的哮喘控制水平分级，仅有28.7%的患者实现了完全哮喘控制，45.0%实现了部分哮喘控制。
这个数据中有几个关键词，1、一线城市，2、三甲医院，3、呼吸专科门诊。把它们集合起来，就「靶向」到一些非常完善的大型医院，专家们可能觉得自己门诊上哮喘控制的患者比例要远远高于这些。经过10年以后，2017年，我国30个省市城区门诊支气管哮喘患者控制水平的调查共纳入3875例患者，根据GINA定义的哮喘控制水平分级，结果显示我国城区哮喘总体控制率为28.5%，单从数据看来，成效并没有那么显著，但是，其中参与2008年哮喘控制调查的10个城市在本次调查中哮喘的控制率为39.2%，与2008年比较，有较大程度的提高。[6,7]
大家曾经进行过交流，如果呼吸专科收治的这些哮喘患者依从性很好，那么得到控制的比例要远远高于这些，甚至数据是能够翻倍的，所以我也特别强调，「患者的依从性」对整个哮喘控制来说是非常重要的一个环节。
哮喘是需要进行长期治疗的，GINA 也在不断更新，但一直都是循证的「分级治疗」。在分级治疗的过程当中[4][8]，先对哮喘症状进行评估，后做出哮喘治疗的选择。从下图我们看到，从低剂量ICS这种「维持治疗」（STEP 1）开始，逐渐升级为低剂量的ICS或按需应用ICS-福莫特罗（STEP 2），然后变成低剂量到中高剂量的ICS-LABA（STEP 3~4），最后是STEP 5，重症哮喘患者在高剂量ICS-LABA的基础上，还要加上其他的治疗，包括噻托溴铵、免疫治疗、靶向治疗。这些药物在治疗中是主要应用。
一线城市三甲医院的呼吸专科门诊对指南遵循得比较好，但我国4570万哮喘患者，能在这种级别医院诊治的并不多。
中国哮喘指南（2020年版）与GINA指南是比较接近的 ，我们也会推荐哮喘患者应用长期（阶梯式）治疗方案[7] ：
注：ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效β2受体激动剂；SABA：短效β2受体激动剂；LAMA：长效抗胆碱能药物
这个治疗方案从按需ICS+福莫特罗，一步步到最后的生物靶向治疗。我们在中国哮喘指南中能看到「茶碱」的应用，很遗憾很难获得茶碱治疗哮喘的循证医学依据，但大家在临床工作中可能都能体会到「茶碱在我们国人中确实有效」，也并没看到那么多毒副作用，而且，对于我们现有的经济文化生活水平而言，相当一些地区对茶碱的应用相对较多，我们由此就要关注「哮喘治疗药物的不良反应」。
二、哮喘治疗药物及不良反应[7]
1、糖皮质激素：ICS全身不良反应少，在口咽部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适（进而导致ICS不耐受。这种情况相对较少）和念珠菌感染（所以我们特别强调患者在用药后一定要漱口）；重症患者在整个哮喘患者中所占比例为5~10%，他们可能通过口服的方式使用糖皮质激素，而OCS长期使用可引起骨质疏松、高血压、糖尿病等，需要我们密切关注。
2、β2受体激动剂（包括SABA、LABA）：SABA主要不良反应为骨骼肌震颤、低钾血症、心律紊乱等；LABA长期单独使用可增加哮喘死亡风险。目前，在我们哮喘治疗当中，不推荐单独应用LABA。
3、白三烯调节剂：患者主要可能会出现胃肠道症状，少数有皮疹、血管性水肿、转氨酶升高，停药后可恢复正常；近期研究表明可有神经系统不良反应，最早应用时还有报道（副作用）最重的患者会出现自杀倾向。
4、茶碱类：主要不良反应包括恶心、呕吐、心律失常、血压下降及多尿 ，偶可兴奋呼吸中枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。对于茶碱这种药物，在使用时要达到一定剂量才能发挥比较好的作用，但也要注意它的剂量范围。
5、抗胆碱药物（包括SAMA、LAMA）：可有口苦或口干等不良反应。由于这部分药物的作用靶点原因，我们也会考虑患者是不是有青光眼、前列腺肥大（详见后文）等等，这些是我们药物选择的「适应症」，倒不是不良反应。
6、其他：甲磺司特、生物靶向药物、第二代抗组胺药物、中医药等等。
三、哮喘治疗药物与其它药物相互作用[7]
同样，这些哮喘治疗药物与其它药物相互作用也会带来一些不好的影响。
1、糖皮质激素：我们想把其「利」放大，但其「弊」也比较明显，1）与非甾体抗炎镇痛药（NSAID）共用可加强致溃疡作用；2）可增强对乙酰氨基酚的肝毒性，3）与两性霉素B或碳酸酐酶抑制剂合用时，可加重低钾血症，应注意血钾和心脏功能变化。长期与碳酸酐酶抑制剂合用，易发生低血钙和骨质疏松。4）三环类抗抑郁药可使糖皮质激素引起的精神症状加重。5）与强心苷合用，可增加洋地黄毒性及心律紊乱的发生。
2、茶碱类：大环内酯类（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）、喹诺酮类（依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星）及克林霉素、林可霉素会降低茶碱清除率，增高其血药浓度，当茶碱与上述药物合用时，应适当减量。尤以红霉素和依诺沙星为著。
四、哮喘患者特殊人群
哮喘药物虽然有这么多应该注意的不良反应，但它们总体而言是相当安全的，在安全的前提条件下，就要我们特别关注哮喘患者特殊人群——老年、孕妇、儿童。
1、老年患者[4]：
临床特点：症状多不典型；症状较重，重度哮喘比例较高；肺功能减退明显；并发症多；病死率高，较易误诊及漏诊。
慎用β2受体激动剂，其副作用（如心脏毒性、皮质类固醇样副作用）等在老年患者中更加常见。
2、孕妇[9-11]：
她们的生理特点：雌激素分泌增多，毛细血管充血、粘膜腺肥厚；腹部膨隆，横膈活动受限等，临床特点：大约 4%~8% 孕妇患哮喘，1/3 哮喘患者因妊娠而加重，多发生在妊娠第 24~36 周。
妊娠哮喘治疗步骤也有这样的推荐：
妊娠哮喘用药FDA分级：
B级的药物是我们比较能够放心的，包括吸入激素布地奈德、白三烯调节剂孟鲁司特等。禁（慎）用药包括：频繁使用肾上腺素（证据C）、第一孕期口服减充血剂、含碘的止咳药、四环素（证据D）、阿司匹林和NSAID（证据D）、 β受体阻滞剂、前列腺素类、5-脱氧酶抑制剂 (齐留通）。
3、儿童[12-14]：
临床特点：在我国支气管哮喘初发多在1～6岁，多见于3岁以内发病，发病率达0.5%～3.33%，多数患儿可经治疗缓解或自行缓解，部分儿童哮喘在青春期可完全消失。治疗原则：儿童哮喘治疗应尽早开始，并坚持长期、持续、规范、个体化治疗原则。（如果患儿父母比较重视，儿童总体治疗的依从性是要高于成人的。）
但是对于儿童，我们要特别关注的就是抗组胺药物——慎用药：第一代抗组胺药，如扑尔敏和异丙嗪，易透过血脑屏障，从而抑制中枢、并有抗胆碱能及微弱的局部麻醉作用，特别是在2岁以下的儿童中，这一年龄组缺乏大多数关于药物安全性的数据，许多抗组胺药物不被推荐。
五、哮喘患者其他合并症影响药物选择
1、合并心血管疾病[15,16]：
1）冠心病：肾上腺素药物会增加心肌耗氧量，引起心律失常；氨茶碱过量可使儿茶酚胺释放，引起心律不齐。
2）高血压：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）最常见的不良反应为干咳（女性多见），可能会诱发或加重哮喘，可使用血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）替代；β受体阻滞剂可能加重支气管平滑肌痉挛，宜选用选择性β受体阻滞剂，但仍需谨慎；中枢性降压药可乐定等不宜使用。
2、合并糖尿病[17,18]：
糖皮质激素：对患者血糖控制非常不利，它可促进糖异生、减少糖利用，增加糖原含量、升高血糖；通过Exendin-4等诱导胰岛细胞凋亡；不合理运用糖皮质激素会影响支气管哮喘合并糖尿病患者的血糖，损坏残存的胰岛β细胞功能。
沙丁胺醇：具有一定激动β肾上腺素受体作用，增强储存在肝脏和骨骼肌的糖原分解，导致血糖升高。
3、合并骨质疏松[19-21]：
降钙素类药物：慎用于合并支气管哮喘患者； RANKL抑制剂： 不良反应有呼吸困难； 糖皮质激素： 哮喘病人长期的服用激素可引起骨质疏松或者股骨头坏死等，导致糖皮质激素性骨质疏松症（GIOP）。
4、合并前列腺肥大[22]：
平喘药：LAMA、SAMA、氨茶碱、茶碱、麻黄素、异丙喘宁（奥西那林）等，均可能导致排尿困难。抗过敏药：非那根（异丙嗪）、晕海宁（乘晕宁）、苯噻啶、扑尔敏以及阿扎他定、美喹他嗪等均会增加排尿困难，可改用息斯敏（阿斯咪唑）治疗。
5、合并活动性肺结核[23]：
糖皮质激素慎用。
6、合并精神类疾病[24]：
白三烯受体拮抗剂，孟鲁司特钠（montelukast sodium），扎鲁司特（zafirlukast）可致易激、攻击、焦虑、幻觉、抑郁、失眠、易怒、自杀倾向（包括自杀）和痉挛等精神异常症状；类固醇：有病例显示，可在12岁左右儿童中诱发精神类疾病。
六、哮喘患者禁（慎）用药物和注意事项
1、与哮喘常规治疗药物作用相反的药物：
1）β受体阻滞剂（做冠脉CT检查之前会常规应用）：「洛尔」类药物，可影响内因性儿茶酚胺与 β受体结合，从而能引起哮喘大发作。
2）胆碱能受体激动剂：如毛果芸香碱，可使气管、支气管腺体分泌增加，使支气管收缩，从而诱发或加剧哮喘。
3）血管紧张素转换酶抑制药：「普利」类药物，可通过肺内产生大量缓激肽而诱发咳嗽，进而导致哮喘发作。
2、影响治疗药物代谢的药物[25]：
CYP1A2介导的茶碱代谢可能被其抑制剂所拮抗，使得茶碱清除率下降。美西律可抑制茶碱代谢过程中的脱甲基作用，使得茶碱血药浓度升高。此外还有咪唑类抗真菌药、异烟肼、甲氧沙林、氟伏沙明等，联用时需注意茶碱中毒迹象，酌情调整用药剂量；
CYP1A2诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、利福平等会增加茶碱的代谢，使得茶碱血药浓度降低达不到治疗浓度。
3、特殊检查和手术前后药物治疗的要求：
哮喘伴冠心病患者：冠脉CT检查前用药-β受体阻滞剂如美托洛尔，普萘洛尔，阿替洛尔；
麻醉管理：禁用吗啡；
术中管理：神经肌肉阻滞剂是最常见诱发过敏反应的药物（证据等级D ) ， 如阿曲库铵、米库溴铵等，均可诱导组胺释放效应，而罗库溴铵适用于哮喘患者快速气管插管 （证据等级D ) 。 七氟醚为吸入性麻醉诱导剂，其耐受性良好且具有支气管舒张作用 ( 证据等级A )。
小结
哮喘治疗要密切关注药物相关不良反应风险；关注哮喘特殊人群治疗；哮喘患者有合并疾病者，药物选择需兼顾。
参考文献
[1]GBD 2015 Chronic Respiratory Disease Collaborators. Lancet Respir Med. 2017, 5(9): 691-706
[2]Song, WJ. Asia Pac Allergy, 2014, 4(2): 75-85.
[3]Lin J, et al. Respir Med, 2018, 137:48-54.
[4]GINA 2021. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2021/05/GINA-Main-Report-2021-V2-WMS.pdf
[5]Haahtela, T, Tuomisto LE, Pietinalho A, et al. Thorax, 2006, 61(8): 663-670.
[6]Nan Su, Jiangtao Lin, Ping Chen, et al. Evaluation of asthma control and patient's perception of asthma: findings and analysis of a nationwide questionnaire-based survey in China. J Asthma. 2013;50(8):861-70.
[7]中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 支气管哮喘防治指南（2020年版）. 中华结核和呼吸杂志. 2020;43(12):1023-1048.
[8]GINA 2020, Box 3-4A
[9]Namazy JA, Schatz M. Ther Adv Respir Dis. 2014 Aug;8(4):103-110.
[10]Schatz M. Drug Saf. 1997 May;16(5):342-50.
[11]Gluck JC, Gluck PA. Obstet Gynecol. 2005 Feb;192(2):369-80.
[12]儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)[J].中华儿科杂志,2016,3(54):167-181.
[13]抗组胺H1受体药在儿童常见过敏性疾病中应用的专家共识（2018）[J] 中国实用儿科杂志.2018, 33(3)
[14]Parisi GF, et al,Pediatr Allergy Immunol. 2020 Feb;31 Suppl 24:34-36.
[15]中国过敏性哮喘诊治指南（第一版，2019年）[J].中华内科杂志,2019,58(9):636-648
[16]Morales DR, et al. BMC Med. 2017 Jan 27;15(1):18.
[17]Hanlon P, et al Med Internet Res. 2017 May 17;19(5):e172.
[18]Heffler E, et al ,Allergy Clin Immunol Pract. 2018 May-Jun;6(3):776-781.
[19]中国脆性骨折术后规范化抗骨质疏松治疗指南（2021）[J] 中华创伤骨科杂志.2021.23(2):93-101.
[20]原发性骨质疏松症基层诊疗指南（2019年）[J]中华全科医师杂志.2020, 19(4).
[21]Chalitsios CV, et al. Thorax. 2021 Jan;76(1):21-28.
[22]Wee JH, et al. Medicine (Baltimore). 2021 Mar 19;100(11):e25214.
[23]Huang K, et al. Lancet. 2019 Aug 3;394(10196):407-418.
[24]Hodgins GE, et al. Child Adolesc Psychopharmacol. 2018 Jun;28(5):354-359.
[25]Kim YC, et al. Eur J Pharm Sci. 2005 Sep;26(1):114-23.
专家介绍
杨冬
复旦大学附属中山医院呼吸与危重症医学科主任医师，博士生导师；中国中药协会呼吸病药物研究专业委员会常务委员兼副秘书长、中国医师协会呼吸医师分会外事工作委员会副主任委员、哮喘学组委员、中华医学会呼吸病分会哮喘学组委员、上海医师协会呼吸医师分会委员、上海市医学会呼吸专业委员会肺功能学组副组长、中国医学装备协会呼吸病学装备技术专业委员会委员、呼吸治疗学组委员。主持国家自然科学基金、科技部重点专项子课题、教育部博士点新教师基金、上海卫生计划生育委员会科研基金等项目，主持多项国家、复旦大学医学教育课题，获上海医学科技奖二等奖，上海科学技术奖二等奖，首届全国优秀中青年呼吸医师。
本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理、排版，感谢杨冬教授的审阅修改！