推荐语

抗生素过度使用和细菌耐药是世界性的公共卫生问题。医生早就知道，抗生素只治疗细菌感染，不治疗病毒感染，因此对于急性支气管炎和其他一些下呼吸道感染（LRTI）患者，通常不必给予抗生素。然而，在临床实践中却经常广泛应用抗生素。

降钙素原，一种通常在细菌感染而非病毒感染时升高的生物标志物，已被用于指导抗生素用药。美国匹兹堡大学重症医学系的David Huang教授领导的ProACT （降钙素原抗生素共识试验）是一项多中心试验，研究者采用可重复策略，在疑似LRTI的治疗过程中，评估降钙素原指导的抗生素处方指南与常规治疗相比是否减少了抗生素暴露而不产生损害。相关论文2018年5月20日在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）[1]。

David Huang教授对他的研究进行了详细解读，仔细分析了ProACT与之前主要来自欧洲和中国的同类临床试验的异同。

作者：David T. Huang（CRISMA Center ; Department of Critical Care Medicine ; Department of Emergency Medicine ; MACRO, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA, USA）；来源：NEJM医学前沿。

此前有欧洲试验报告，遵循降钙素原指导抗生素用药指南，可减少LRTI中的抗生素用药。然而，这些数据是否适用于日常临床实践尚不明确。在既往最大型的试验中，医生只有在咨询协调中心、确定危重病或军团菌感染后才能否决降钙素原指南中的建议，而且各国官方和专业学会对降钙素原指导的抗生素处方得出的结论各不相同。值得注意的是，只有极少数研究在美国进行，而美国的处方模式可能与别处不同。

遵循指南未减少抗生素用量

ProACT试验在美国14家学术医院开展，这些医院主要位于城市，高度依从关于肺炎治疗的质量标准。我们对临床医生进行了培训，帮助他们掌握国家LRTI建议和降钙素原指导抗生素指南。我们采用多方面的实施手段推出降钙素原指南干预措施，以模拟医院在引入新干预措施时部署质量改进人员的通常做法。然后，我们将1656例疑似LRTI的急诊患者随机分为干预组和常规治疗组，为干预组临床医生提供实时降钙素原结果和抗生素处方指南。 

我们的结果显示，与既往的试验相比，干预措施对临床医生是否开具抗生素的总体影响很小。但在急性支气管炎患者中，干预组急诊科的抗生素处方减少了一半，不过这一发现属于次要亚组分析。

图1 入组后至30天的抗生素用药天数

小提琴状图显示至30天时抗生素用药天数。彩色图形宽度提示特定结果患者的可能性强度。带缺口灰框代表中位数（黄色水平线），中位数95%置信区间（缺口），四分位间距（第25~75百分位，灰框）以及四分位间距1.5倍上限（竖直实线）。

图2 随时间进程的抗生素暴露

降钙素原指导作用不明显，原因何在？

我们的结果与既往试验不同，具体原因尚不明确。我们发现降钙素原水平与疾病严重程度、临床医生估计的细菌感染可能性均相关。82%以上的患者属于最低和最高降钙素原层级，指南对这两个层级提出了最强的降钙素原指导用药建议。然而在这些层级内，研究组之间抗生素处方情况相似。我们还注意到，将急诊和住院期汇总，干预组观察到的抗生素暴露率低于常规治疗组，但这些差异无统计学显著性。 

综上所述，我们推测，根据降钙素原指导抗生素指南，改变抗生素用药决策的机会比既往的试验少，一方面是因为常规治疗组的临床医生通常已经在急诊科及医院中减少抗生素用药，另一方面是因为基于降钙素原减少抗生素用药的决策后来在门诊治疗中被否决。其他可能的解释包括对降钙素原指南的依从性低于既往的试验，以及在既往最大型试验完成患者入组后的10年间，人们越来越关注抗生素管理，并且有基于证据和指南缩短抗生素疗程的趋势。 

解读试验结果需要重点关注该试验的背景。我们的结果来自美国三级治疗中心，这些中心对肺炎治疗质量标准有高依从率，纳入研究的患者中只有三分之一在急诊科接受了抗生素治疗。美国的其他研究发现，急诊科对LRTI的抗生素处方开具率比本试验高得多。在这些抗生素使用更为宽松的环境中，任何干预措施——无论是抗生素管理计划、当前LRTI指南教育，还是降钙素原指南——都可能有益处。 

我们的结果与「明智选择」活动（Choosing Wisely Campaign）的总体主题一致，该活动建议临床医生考虑增加诊断项目能带来多少真实的治疗提升价值。常规应用降钙素原与临床判断相比似乎仅提供了有限的提升价值。我们鼓励未来开展更多研究和随机试验，以确定其他新生物标志物和诊断性检查的临床效用。

来自中国的不同声音

中国最近进行了两项关于降钙素原和LRTI的临床试验。Tang等将293例疑似哮喘急性发作患者随机分为干预组和对照组，在干预组中，临床医生收到了降钙素原检测结果和相关指南 [2]。他们报告，干预组46.1%的患者接受了抗生素治疗，而对照组为74.8%，两组的临床结局相似。相反，在ProACT试验中，哮喘急性发作患者的抗生素处方开具率较低（降钙素原干预组与常规治疗组相比，急诊科为28.9% vs. 30.8%，截至第30天为54.6% vs. 54.1% ）。因此，Tang等的试验中抗生素用药量减少至少部分可能是由于对照组的抗生素用药率高。

另一项试验中，Wang等采用了不同的设计，仅将慢阻肺急性加重且降钙素原水平非常低的患者随机分为抗生素组和对照组 [3]。本试验将后来发现未患肺炎的患者排除，之后研究人员依照试验设计给抗生素组所有患者开具抗生素，并且在3天后因对照组症状和体征恶化或无改善而给 17.7%的患者也开具抗生素。本研究的主要结局是10天时治疗成功情况；在这方面，两组结果相似。值得注意的是，作者将此项研究设计成优效性试验，假设抗生素可以改善结局。因此，作者恰当地得出了未证明优效性的结论：「抗生素治疗并不优于安慰剂」，而不是非劣效性或等效性结论。美国目前正在进行一项采用类似设计的试验（ TRAP-LRTI，ClinicalTrials.gov注册号为NCT03341273）。

总之，ProACT试验表明，在疑似下呼吸道感染患者的治疗中，与常规治疗相比，向急诊科和医院临床医生提供降钙素原测定结果及其解读方法说明并未减少抗生素用药。由于中美两国处方模式的差异，这些结果在中国的普遍适用性可能受到限制。

参考文献 

[1] Huang DT, Yealy DM, Filbin MR, et al. Procalcitonin-Guided Use of Antibiotics for Lower Respiratory Tract Infection. N Engl J Med 2018 DOI: 10.1056/NEJMoa1802670 [Epub ahead of print].

[2] Tang J, Long W, Yan L, et al. Procalcitonin guided antibiotic therapy of acute exacerbations of asthma: a randomized controlled trial. BMC Infect Dis 2013;13:596. DOI: 10.1186/1471-2334-13-596.

[3] Wang JX, Zhang SM, Li XH, Zhang Y, Xu ZY, Cao B. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with low serum procalcitonin values do not benefit from antibiotic treatment: a prospective randomized controlled trial. Int J Infect Dis 2016;48:40-5. DOI: 10.1016/j.ijid.2016.04.024.