如何在临床中发现科学问题，这是临床医务工作者需要认真考虑的一个问题。《临床研究战略研究报告》指出，我国临床研究当前存在两个主要问题——创新能力不足和实践能力不强。在临床中发现科学问题进行临床研究，不仅有利于解决临床上的疑难杂症，为临床工作提供新的技术手段，也有利于推进临床科研进步和医院的综合科研实力，进一步优化医疗资源配置 [1]。

1、临床研究的现状

与从事基础研究的学者相比，临床医师要集中精力在科研工作有很多的限制性。第一，每天在处理了繁忙的临床工作后，临床医师能够分配在科研上的时间和精力实在有限。第二，临床医师大多以临床医学背景为主，主要掌握临床专业知识，对以课题设计、数据分析等为主的临床流行病学专业知识的掌握较为欠缺。第三，多数医师从大学本科教育开始，主要接受的是临床医疗技能的训练和培养，对基础研究中涉及的实验方法学技术，如细胞培养、蛋白免疫印迹技术和聚合酶链反应等较为生疏，有些医师可能都没有接触过这些技术以及相关的仪器、条件……但是，临床医师因工作上的优势，掌握了丰富的临床资源，每天面对大量的临床问题，而临床问题正是创新的源头。因此，临床医师要将焦点聚集在临床研究上，从临床中发现问题、提出问题、解决问题。

此外，国家中长期发展规划也对临床研究投入了大量的基金。目前，国家对科研的基金资助主要分为两大板块，以源头创新为目的研究项目和以人为本的人才培养资助体系，两者相辅相成，交叉融合。这些资金资助主要包括以下几种：1、国家重点研发计划，该计划整合了原有的「973」计划、「863」计划、国家科技支撑计划、国际科技合作与交流专项，发改委、工信部管理的产业技术研究与开发资金以及有关部门管理的公益性行业科研专项。2、国家自然科学基金资助项目，该项目主要涉及基础及应用基础研究，鼓励原始创新；包括重大项目、重点项目、面上项目等。3、还有教育部、卫生部、省市地方基金资助项目等。这些基金资助为临床医师进行科研提供了牢固的经济支持和后盾。

2、临床研究应该遵循的原则

循证医学应用临床研究普遍数据，代表普遍性共同问题，也就是医学的一般规律及研究共性，是国际医学界倡导的学科发展方向之一 [1]。目前普遍使用的循证金字塔显示，在动物研究、病例报道、横断面研究和病例对照研究等多种研究中，临床研究所得到的证据要比动物实验、细胞实验等基础研究得到的证据级别高，可信度大。高水平的临床研究基于好的研究设想、严谨的研究设计和高质量的数据基础 [1]。

精准医学是以临床为主导的新研究模式，是循证医学的升级版，是转化医学的终极版，不仅解决普遍性问题，而且解决个体化问题。精准医学研究临床样本和健康人群的信息收集、临床资料分析和个体化医疗实施。所有疾病最终都将走向精准治疗。从基础医学到临床医学，打破基础医学与药物研发、临床医学间的屏障，建立学科直接关联，缩短从实验室到临床的过程是精准医学的必由之路。因此，临床医师要发挥临床优势，将目光聚焦于临床研究，从而事半功倍，取得更多的研究成果。

临床医师在临床发现科学问题、做科研，并不是一蹴而就的，也需要一个训练培养的过程。首先，要接受科研训练，这个过程很重要，它可以是在学校通过系统的科研培养进行，也可以是在工作实践中通过自己或他人的经验获得。而在进行科研训练的过程中，为了少走弯路，少做无用功，为自己选择一位好导师是非常必要的，选题要在导师课题的大方向下进行，还要遵循「三定」原则，即定方向、定领域和定课题。

那么，问题从哪里来呢？

首先，要做一个有心人，临床问题可以来源于患者、累积的教学经验、参加的学术会议、阅读的文献报纸、与同事之间的讨论等。

其次，需要评判这些问题的可行性、临床意义、创新性、伦理性以及相关性。可行性是指研究的问题是否有足够的研究人群、技术经验、研究时间和经费以及是否可操作。临床研究还需要对研究者、同行以及可能的基金资助方具有临床意义。创新性是指研究问题是否能得出新的信息。伦理性是指研究问题是否符合伦理，是否保护患者的权益，能否通过伦理委员会的批准 [2]。

最后，相关性指研究问题的发现是否能增加科学知识，影响实践指南、卫生政策，并指导进一步的研究。

总体来说，从临床实际工作中选题，研究创新性大，研究工作难度也较大；而从复习大量文献的基础上选题，研究工作的难度相对较小但创新性也相对差一些 [3] 。

临床医师如何进行科研设计呢？

第一，要定位自己的科研方向。其中，科研思路包含以下3个来源：将临床问题凝练为科学问题，从文献中找到未解决的问题和从自己前期工作中提出进一步深化的问题。第二，在确定研究方向和领域后，就需要大量阅读相关文献，明确课题方向。第三，设计课题时最首要、重要的是要提出明确而具体的科学假说，这是基于通读文献后挖掘本领域尚未解决的问题。明确研究目标后，则需将科学假说中的问题分解，逐一设计实验解决，在此要注意，一个研究只解决一个问题，讲一个故事，深入剖析其内里机制[4]。

最后，要选择合适的观察指标和研究方法，二者需要结合科学问题以及研究条件和能力两方面综合考虑。对于临床研究，观察指标主要有质控（模型）指标、探索性指标和前瞻性指标；基础研究的观察指标则包含整体功能、组织器官、细胞和分子基因水平4个层次的指标，二者说明的问题不同，因此方式也不同。

3、临床研究举例

以作者所在课题组硫化氢和慢性阻塞性肺疾病（以下简称慢阻肺）组织重构的研究为例，首先，要精读慢阻肺肺组织重构发病机制方面的原创性权威综述，了解慢阻肺相关肺组织重构的研究方向以及概况；其次，进一步深入研读肺组织重构与旁自分泌因子如气体信号分子硫化氢方面的专论综述，即通晓前人关于慢阻肺肺组织重构的经典叙述后，选择感兴趣的领域，专注该领域最新研究进展；最后，要尽可能广泛收集可作为课题立题依据的论著，除表明硫化氢与慢阻肺组织重构有直接关系的文献外，还包括显示二者间接关系的论著如硫化氢与炎症、与其他组织重构、与慢阻肺组织重构已知发病因素间的关系等。

在完成以上工作后，可完成课题研究相关的综述，同时也梳理了课题的立题依据和思路，得出了科学假说———肺血管平滑肌细胞分泌的内源性硫化氢通过抗氧化作用成为肺血管重塑的新因子，并在后续设计了相应的实验探究，得到了一些结论。

在课题设计敲定后，则需要落实实验。实验实施的过程中，要掌握和落实各种技术方法，质控指标和待测指标，摸好小样本预备实验，制定标准化的实验操作流程，收集与处理实验结果则需要合理应用统计学方法，才能得到可靠的实验结果。而临床研究所涉及的研究类型则多为病例报道、病例分析、病例对照研究、问卷调查、药物临床试验和前瞻性队列研究。不论采用什么研究设计类型和测量方式，其本质都是围绕研究对象即患者收集各种信息，并采用适当的方法进行分析和总结 [5]。同时，临床研究在选择对照时要根据研究问题、类型以及观察组选择合适的对照组，使之与观察组之间具有良好的可比性 [6-7]。

在以上过程中，流行病学方面的知识和专家的指导不可或缺 [8]。临床研究大多会涉及研究对象和研究者之间的依从性，二者依从性的好坏直接决定研究数据质量的高低，在能力范围内，努力提高自身和研究对象的依从性是获得高质量研究数据的关键  [6，9]。此外，「尊重、公正、不伤害、受益」的生物伦理准则应贯穿于临床试验始终 [10]。最后，在研究过程中，还要尊重他人的知识产权，注意自身知识产权的保护 [11]。

以慢阻肺为例，未来值得思考的研究问题可能集中在以下6个方面。

一、定义和结果

对慢阻肺患者影响最大的结果，也就是在该人群中是以患者为中心的结果作为研究问题。将生理性指标和解剖性指标与以患者为中心的结果联系起来，确定在未来的研究中可能使用的高质量替代性指标。尽可能使用以患者为中心的指标来通知治疗护理相关结果，除非替代性指标与其相关。

二、 临床表现和初始评估

是否要将CT检查作为新近诊断的慢阻肺患者的常规检查？以肺功能检测作为参考标准，寻找与肺功能中气道体积检测联系可靠持久的CT发现。识别与慢阻肺临床特征（如分型）和不同治疗反应有关的CT发现。确定最优的CT检查方案和量化方法。因而，使不同类型的CT扫描仪所得的CT结果进行比较，这将便于纵向评估、多中心试验和多中心临床护理。

三、诊断

以肺功能作为参考标准，测评各种工具如问卷调查等，评价患者是否患慢阻肺的高危症状的准确性。比较采用不同FEV1/FVC标准诊断的慢阻肺患者的预后和结局。比较经肺功能检查，结合有暴露因素诊断的慢阻肺患者和未经肺功能检查，但是通过其他方法诊断的慢阻肺患者的结局，包括通过结合症状、影像学检查及经强迫振荡技术测得的生理异常等诊断方法。评估在传统肺功能检测需要特殊评估的地区通过问卷调查、办公室肺量计和微型肺量计发现病例的策略。调查探查方式如肺功能筛查和因症状和暴露史所作的肺功能检查对慢阻肺患者的中长期影响。评估年龄对识别气流受限的重要性（也就是说，识别30岁无症状气流受限者是否比80岁的更有意义？）。

四、诊断后评估

1、疾病的严重性

查明为了认定疾病的严重性和推荐治疗，哪些指数或方法能够更好地对患者进行分层。确定这些指数和测定方法（如肺功能、CT、生化标志物） 的短期变化是否能作为以患者为中心的中长期结果的有用标志物，从而缩短疗程。

研究理解慢阻肺合并症的病理机制、影响、预防和治疗。

2、疾病的活动性

将潜在的疾病活动性的生化指标与以患者为中心的结果（肺功能下降的速率，急性加重频率的增加，炎症，肺组织的损害和吸入性损害的修复反应）联系起来，以便于将这些指标作为临床上评定疾病活动性的有用方法。评估疾病活动性对治疗反应的影响，以及治疗对疾病活动性的影响。

3、分型

将潜在的分型特性与临床结局相联系，将提供更多个体化预后的信息。将潜在的分型特性与治疗反应相联系，将识别更多特定类型对给定的治疗反应差不多的患者，便于个体化用药，增加未来计划录入结果能被治疗修改分型的研究的优势。扩展理解不同慢阻肺分型的治疗影响。

4、合并症

确定或排除特定合并症和慢阻肺之间的联系。阐明慢阻肺与它的合并症联系的病理机制。探究慢阻肺患者呼吸道症状急性加重的机制。发现慢阻肺患者合并慢性病的实质和最优化的管理方案，尤其是合并心力衰竭和（或）缺血性心脏病。

五、病例生理学和病理学

阐明驱动造成慢阻肺特征性异常的慢性炎症反应和氧化应激的途径，阐明基因、蛋白酶、a1-AT、肺内的微生物群、程序性细胞死亡、黏液过量分泌和肺血管在慢阻肺的病理机制中所起的作用。比较吸烟和其他因素（包括生物燃料和职业暴露）所引起的慢阻肺之间的病理机制、病理学、组织学，比较进展、预后、合并症和治疗反应之间的异同。确定种族、性别和社会经济阶层对疾病的自然史和病理学的影响。

六、管理

1、戒烟 

比较行肺功能检查与未行肺功能检查而通过其他技术（如肺龄、功能受限）来评估慢阻肺患者的戒烟率差异。在行肺功能检查的个体中，比较存在和不存在气流受限患者的戒烟率。寻找戒烟的最佳方法。例如，一种控制性药物联合一种缓解性药物还是单一用药？各种药物的不同联合以及疗程？咨询的不同量和初始治疗失败后是否还需要再继续治疗？测评电子香烟的短期和长期的益处（如对戒烟率、慢阻肺和肺癌发病率的影响等）和危害（如上瘾率、毒理学、致癌作用和成本效益等）。比较已经戒烟、减少戒烟和持续同量吸烟患者的预后。调查吸烟成瘾和戒烟的基因基础。比较现有的戒烟策略并寻找新颖的策略和药物。确定吸食大麻是否会增加慢阻肺的发病率，若是，哪些个体的风险性最大。

2、标准化药物治疗 

进行治疗试验，分析不同亚型慢阻肺结局，尤其是预后不良的亚型。进行治疗试验比较吸烟者和戒烟者结局。进行治疗试验评估使用不同标准开始治疗、加药和停药的结局预后。进行治疗试验比较使用不同药物（安慰剂作对照）的患者结局。

例如，LAMA和各种LABA治疗作对比；LAMA/LABA、LABA/ICS、LAMA和LABA治疗作对比。比较不同治疗策略的试验，例如，初始单一药物治疗，不能控制时再加药，与初始二联或三联药物治疗作比较，旨在改善对患者至关重要的，如咳嗽、有痰、呼吸困难等症状或指标的治疗。评估药物治疗如何促进康复计划。进行真实的观察性研究（如有效性研究）评估如何将随机性实验的成果应用到日常临床的大样本患者。确定每种联合型LABA/ICS引起肺炎的风险以及接受吸入型激素治疗的患者患肺炎的病因学和自然史。发现并利用能够客观测定患者治疗反应的仪器。比较运用不同管理策略提高依从性的患者的预后，包括吸入器和健康教育的不同。比较使用吸入器和喷雾器患者预后的不同。

3、新型药物治疗 

持续科学探索能够缓慢减轻吸入性损伤引起的炎症反应的抗炎途径和药物。进行比较各种配方长效抗生素药效的控制性临床试验。进行长效抗生素的控制性试验，比较不同慢阻肺亚型、使用不同剂量和疗程的患者的结果，结果除了常见的获益和不良反应，还应包括细菌耐药性的发生率。进行临床试验比较新型抗炎药物和安慰剂治疗的结果。若新型抗炎药物确实有效，则需要行临床试验比较不同亚型，使用不同剂量和疗程的患者的结果。

4、管理合并症 

评估治疗慢阻肺对合并症结果的影响以及治疗合并症对慢阻肺相关结果的影响。

5、非药物治疗 

（1） 肺康复治疗

比较基于家庭和医院的肺康复治疗的效果。比较对于不同慢阻肺亚型患者，基于医院、家庭和社区的肺康复治疗的效果，以确定不同亚型的慢阻肺患者的最适方式。进行长期研究，比较基于医院、家庭和社区的肺康复治疗对维持获益的效应。特别要评估这些项目对体育活动的影响。比较不同模式、管理方案和项目持续时间对结果的影响。对急性加重恢复期患者行早期强化锻炼的控制性试验，以评估其对再住院率和其他结果的影响。评估维持肺康复治疗获益的策略。

（2）长期氧疗

测定长期氧疗对不同慢阻肺亚型结果的影响，确保评估的亚型包括轻中度的低氧血症、劳累时血氧饱和度下降、睡眠时血氧饱和度下降、合并心脏疾病、频发急性加重、运动能力下降或者肺动脉高压。评估长期氧疗对体育活动的影响以及该影响对其他结果的影响，比如生活质量、急性加重频率和病死率。比较不同模式的长期氧疗（如持续、锻炼时、睡眠时吸氧，不同联合和有无气流滴定）对不同亚型患者结局的影响。

（3）NIV

评估长期NIV对患有慢性呼吸衰竭的慢阻肺患者的疗效。确定最可能获益于长期NIV患者的特征。

（4）肺减容治疗

评估与传统外科技术相比，微创外科技术是否能够降低并发症的发生率、改善手术期间的结果、减少花费。评估上世纪90年代末到21世纪初试验中所观察到肺减容手术的获益是否仍适用于医药发达的当今。评估旨在增加获益减少并发症的支气管镜肺减容手术效果，尤其是与肺炎相关的方面。

（5）肺移植

评估与其他适应证相比，将BODE指数预测的较差生存作为肺移植的适应证是否与更好的预后相关。比较肺移植患者和接受单纯药物治疗患者的结局。确定肺移植后生活质量和症状预期的改善是否足够证明供体资源的合理性或者病死率的改善。比较双侧、单侧肺移植后的结果，评估不同亚型患者所适合的方式。

（6）营养

查明为什么一些慢阻肺患者会发生体质量减少和营养不良，而其他患者则不会。评估对体质量减少的慢阻肺患者营养治疗（如饮食补充、雄激素和人生长激素的运用）的结果。

（7）综合管理

比较综合护理项目的不同联合，确定哪种联合使结果最优化。测定对于不同亚型的慢阻肺患者，综合护理的结果。比较不同持续时间综合治疗的结果。评估慢阻肺综合护理的成本效益。评估肺康复治疗的自我管理和教育性对以患者为中心的结果的影响。

（8）临终关怀

论证临终关怀和姑息治疗对稳定期慢阻肺患者结局的影响。研究能更好地帮助医师与慢阻肺患者交流临终关怀和姑息治疗的教育方法和工具。确认终末期减少症状的最优化治疗的重要性。识别那些经最优化的慢阻肺治疗仍需姑息治疗的症状。需行试验比较不同治疗选择对这些症状的影响。

（9）术前评估

比较定量和定性预测术后肺功能的肺切除术慢阻肺患者的结果。在定量预测组，应比较术前FEV1和DLCO不同联合。比较由术后肺功能预测并发症风险和由运动测试预测风险的肺切除术慢阻肺患者的结局。

（10）飞行风险评估

确定飞行时间和合并症对慢阻肺患者呼吸道并发症的影响。比较评价最易发生机上呼吸道并发症慢阻肺患者的飞行前策略。比较确定易获益于机上给氧的慢阻肺患者的飞行前策略。确定预防慢阻肺患者发生飞机上的呼吸道并发症的最低需氧量。确定哪种飞机上的呼吸道并发症是由与海拔相关的低氧血症导致或也有其他因素（如循环的干冷空气、制动等）参加。

总之，临床医师进行临床研究，有兴趣是关键，要舍得投入时间和精力，做有心之人；临床研究的问题从临床中来，最终得到的答案也必将用于临床，解决临床上的问题。独木不成林，任何研究者的科研之路都是从个人奋斗转向团队合作，一个强大和谐的团队能将个体的力量发挥到极致。在信息膨胀的今天，任何一个人已不能完全掌握一个领域的技术和动向，因此寻找合适的合作者，最终取得的是双赢。

同时，临床医师与基础研究领域的学者合作，将临床的问题转化为基础领域的问题，结合分子生物学、生物信息学等方面的高端技术，有利于破解临床的难题。最后，科研之路是一条没有尽头的路，必将临着众多的机遇和挑战，需要锲而不舍，永不放弃 [12]。

参考文献

[1] 赵一鸣.我国临床研究发展趋势的展望.中华老年医学杂志 ,1999,18(1):4-5.

[2] 赵一鸣.重视临床研究中的伦理学问题.中华医学杂志 ,2001,81(21):4-6.

[3] 赵一鸣.对临床研究创新的几点思考.北京大学学报 (医学版),2006,38(2):121-123.

[4] 赵一鸣.一篇论文讲清楚一个问题.中华医学杂志, 2005,85(43):10-11. 

[5] 赵一鸣.如何做好临床研究中信息的收集和处理.中华医学杂志 ,2001,81(22):63-64. 

[6] 赵一鸣.临床研究中的难点和对策.中华老年医学杂志 ,2003,22(5):262-263. 

[7] 姜洪池,麻勇.外科临床研究中值得重视的问题.中国实用外科杂志 ,2010,30(1):5-7.

[8] 赵一鸣.发现和提出问题是继续前进的起点.中华精神科杂 志 ,2000,33(1):51-52.

[9] 赵一鸣.改善临床研究者依从性的对策和方法.中华医学杂志 ,2005,85(23):1588-1590.

[10] 黄洁夫.临床科研中的伦理学问题.中国医学伦理学 ,2006,19(1):1-3. 

[11] 冯剑波,董继红.临床研究中的知识产权问题.基础医学与临床 ,2006,26(2):220-224. 

[12] 丁洁.肾脏疾病临床研究中若干问题的思考.中华儿科杂志 ,2007,47(7):481-483.

专家介绍

陈亚红

博士，北京大学第三医院呼吸内科，主任医师、教授、博士生导师。北京大学第三医院中心实验室副主任，专长呼吸系统常见病及疑难危重症疾病，研究方向为气道慢性炎症疾病。