中国慢阻肺疾病负担非常严重，从1990年到2017年，慢阻肺病已经成为中国伤残调整寿命年受损的第三位病因，已经位于肺癌之前。我们国家的流行病学调查也显示，中国慢阻肺病患病人数将近1亿，在1990年到2015年间呈持续增加状态，但男性始终高于女性。

美国慢阻肺病的发病情况和我们国家恰恰相反，男性的发病率低于女性，女性的发病率已经处于高位，2000年至2014年，经过校正后，美国慢阻肺病相关的死亡率女性仅下降3.8%，和男性（下降22.5%）相比具有明显差异。

上述调查提示，在慢阻肺病重疾病负荷的情况下，性别差异特别值得我们关注。

一、从临床表现上，慢阻肺病有性别差异吗？

1、疾病易感性

对来自22个队列的17139例慢阻肺病患者进行分析，发现女性慢阻肺病患者更年轻、吸烟指数更低，而且相对于男性有较低的BMI。女性在不吸烟慢阻肺病中占主导地位，多与生物燃料暴露有关。另外11项基于人群研究的系统回顾提示，吸烟女性FEV₁预计每年下降1%，慢阻肺病易感性更高，而且女性患者更容易出现早期慢阻肺病。

2、呼吸系统相关症状

同样是慢阻肺病患者，女性患者和男性患者相比呼吸困难明显，咳嗽相当，但咳痰较少，往往有较高的FEV₁%，但表现出来的生活质量更差，虽然肺气肿不明显，但气道壁增厚显著，很容易出现急性加重，而且出现首次慢阻肺病加重的时间比男性患者偏短。

3、预后情况

美国生命统计中心的分析疾病控制和预防中心的数据显示：2000-2005年，慢阻肺病年死亡率男性增加5%，女性则增加11%，是男性两倍余；1980-2000年，女性因慢阻肺病住院的人数增加了43%，男性则仅增加了12%。即使调整了吸烟史（很多人认为慢阻肺病和吸烟相关，所以男性患者多），女性慢阻肺病患者仍然比男性更易因慢阻肺病住院、因慢阻肺病死亡。因此，女性慢阻肺病患者是我们在治疗中需要关注的重点人群。

4、合并症

研究表明，在995例45岁及以上的慢阻肺病患者中，超过96%的患者至少存在1种并发症，其中女性慢阻肺病患者一般会有更多的合并症。在进行性别差异分析时，发现女性患者合并症更多表现在骨质疏松、焦虑抑郁和肺癌的发生。

5、治疗反应

慢阻肺病的基础治疗主要包括戒烟和氧疗。有临床研究表明，女性长期戒烟成功率低于男性，但女性尼古丁依赖性低，因而更易从运动辅助戒烟中获益。从氧疗角度来看，瑞典调查了5698例患者，发现接受长期氧疗的女性患者生存率相对更高，而长期氧疗时，男性患者死亡风险是女性的1.54倍。

支气管扩张剂是慢阻肺病治疗的基石，目前研究发现，女性治疗后FEV₁的改善率更高，而且BMI越低的女性，治疗反应越明显。另一项针对6108例慢阻肺病患者的分析也发现，茚达特罗联合格隆溴铵能更好地改善女性患者的呼吸困难、症状和健康状况。

吸入糖皮质激素（ICS）常常作为慢阻肺病联合治疗的用药之一，有研究显示，停止使用ICS治疗后，女性慢阻肺病患者发生呼吸不良结局的风险明显高于男性（危险比HR为2.14，P < 0.01）；欧洲呼吸学会慢阻肺病的临床研究事后分析发现，布地奈德400μg日二次治疗3年可明显降低男性患者的咳痰症状，但在女性未见。另一项慢阻肺病患者吸入ICS疗效评价汇总分析表明，使用ICS治疗中重度慢阻肺病时，前6个月的治疗对曾吸烟女性患者FEV₁改善最明显。

上述研究表明，男性和女性对慢阻肺病治疗的反应有所不同。

二、慢阻肺性别差异为什么会出现？研究提示有哪些机制？

目前的研究认为，慢阻肺病的性别差异可能与以下机制相关。

1、遗传学机制

男女生来就存在遗传学差异，有学者进行了一项小样本模拟全基因组遗传变异研究，发现CELSR1基因表达在女性肺组织中较高（这个基因与女性慢阻肺病患者密切相关，主要是围绕气道发育），表明性别特异性的CELSR1基因与女性慢阻肺病相关，揭示了基因变异与气道发育有关，进而引起慢阻肺病易感性的性别差异。

2、表观遗传学和DNA甲基化

也有研究提示慢阻肺病的性别差异来源于表观遗传学和DNA甲基化，有学者在同一组成人肺组织中分析了性别与甲基化的关联，发现了710个甲基化相关标记物，294个位点是胎儿肺相关的性别特异性甲基化，其中3个甲基化位点GPR132、ANKRD44和C190rf60在男女患者中的作用相反（见下图），CYP1B1基因位点的甲基化仅与女性肺功能减退、肺气肿有关。

3、基因表达

在肺发育过程中，性别影响肺的基因表达，25个性别相关基因中有17个在X染色体上，其中有3个在女性表达增加。也有研究评估了组织特异性基因，发现肺组织中性别差异最大的是ANOSI基因。从这个角度来说，基因表达参与了慢阻肺病性别差异的形成。

4、蛋白质和代谢组学

对116例慢阻肺病患者的研究提示，自噬素-溶血磷脂酸轴存在性别差异，揭示了氧化应激的失调途径与慢阻肺的性别差异有关。肺泡灌洗液中T细胞亚群的分析和这些氧化应激途径的相关性更明显。

也有研究对152名稳定期慢阻肺病和80名吸烟者血浆生物标志物的性别差异进行了分析，分析了很多相关炎症介质，包括IL-6、IL-8等等，发现在IL-6和VEGF中，男性和女性出现明显统计学差异（男性表现偏高），这两个指标和肺功能密切相关，IL-6与DLCO密切相关，VEGF与吸气量/总肺活量、DLCO、BODE指数相关，指标升高体现出男性为什么会表现为弥散功能下降和明显症状。

纤维蛋白原近年被认为可以预测慢阻肺病的急性加重，因为高水平的纤维蛋白原和更低的FEV₁、更快的FEV₁下降、慢阻肺病的发生密切相关，高纤维蛋白原也常常意味着更高的中重度慢阻肺病急性加重水平。慢阻肺病患者的纤维蛋白原水平在性别上是否有差异？还没有人探讨过，但从其他研究，如心血管生物标志物的研究中，已经发现女性纤维蛋白原的水平高于男性。

慢阻肺病作为慢性气道疾病和很多炎症因子密切相关，这些炎症因子有无性别差异？研究提示，女性慢阻肺病患者有更高水平的脂肪因子和IL-16，而男性有更高水平的VEGF（与肺过度通气和肺气肿有关），所以男性患者容易出现肺气肿表型；另外，促炎因子脂联素与男性慢阻肺肺功能呈负相关，促炎性脂肪因子瘦素在慢阻肺病尤其是女性患者中增加，瘦素基因多态性与肺功能下降有关。这些不同炎症因子的表现使男性和女性慢阻肺病患者的病情进展出现了性别差异。

5、性激素

有研究用小鼠进行了相关研究，发现长期烟草暴露可引起雌性小鼠小气道重塑，进而引起远端气道阻力（我们在临床上也发现女性吸烟后更容易出现早期慢阻肺病），但在雄性或者切除卵巢的小鼠无上述改变。经他莫昔芬治疗后，小鼠氧化应激反应减弱，表明女性激素在吸烟相关损伤的中起着重要作用。对于女性来说，吸烟带来的损伤会更明显。

与男性吸烟者相比，女性吸烟者肺部CYP表达增加了2.0倍，增加了对氧化介导肺损伤的易感性，小鼠研究表明雌二醇水平增加促进了CYP表达，这也进一步印证了女性激素对于肺损伤的易感性。

之前提到女性患者对支气管扩张剂的反应更好，从性激素角度也可以得到解答，有学者发现，使用激素替代疗法（雌激素和黄体酮）的绝经后妇女比不使用外源性激素的老年妇女（包括曾经吸烟者和从不吸烟者）肺功能衰退和炎症程度均更轻。给予绝经后妇女雌激素加黄体酮、单独雌激素或类雌激素化合物可增加用力肺活量和FEV₁，即使在24岁-35岁尚未绝经的妇女中，使用含有雌二醇和孕激素的口服避孕药也会增加用力呼气流速，特别是低肺容量时的流速。越来越多的证据表明，雌激素可延缓肺功能丧失，维持肺泡结构。这表明激素替代疗法可能通过降低气道阻塞来影响肺功能，雌激素受体可能是一个潜在的新的治疗靶点吗？需要进一步探讨。

小结

对于慢阻肺病患者来说，临床表现存在性别差异，体现在易感性、症状、合并症、治疗反应和预后各方面，现在，以男性为主导地位的慢阻肺病正在发生转变，性别将是精准治疗考虑的要素，所以我们还需要大规模研究性别特异性分析，寻找具有性别特异性的慢阻肺病生物标志物。

* 文中所有图均来自参考文献

参考文献 （可上下滑动浏览）

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专家介绍

王玮

三级教授、主任医师，博士生/博士后导师，中国医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科主任、党支部书记，中华医学会呼吸分会常委，中国医师协会呼吸医师分会副会长，辽宁医学会呼吸分会候任主任委员，辽宁省新冠肺炎医疗救治专家组组长，辽宁省特聘教授，辽宁省青年名医，兴辽英才计划百千万人才领军人才，辽宁省优秀科技工作者，辽宁省三八红旗手，辽宁省最美医务工作者，全国五一劳动奖章获得者，中国好医生抗疫特别人物。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢王玮教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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