今天与大家共同分享关于《多原发肺癌的发病机制及诊治进展》，拟定该题目时，恰遇一位肺癌患者，八年前发现高危磨玻璃结节，手术切除一侧肺叶，历经八年又新发一个正在长大的磨玻璃结节。患者非常焦虑，不愿意再接受手术……这样的病例也引发了我的思考，这是否正是我们所说的多原发肺癌？依此情形看，多原发肺癌可能随着人类寿命的增长会在临床经常遇到，因此我试从多原发肺癌的流行病学及诊断标准、多原发肺癌的发病机制研究进展、多原发肺癌的管理及诊治进展、多原发肺癌的问题与展望等几个方面与大家一起探讨：

从临床角度认识多原发肺癌的同时性与异时性，多原发肺癌诊断标准的变迁与完善过程

首先解释多原发肺癌的定义是什么？多原发肺癌( multiple primary lung cancer，MPLC) 是指同一患者肺内不同部位同时或先后出现两个及以上原发病灶的肺癌。它可分为同时性MPLC（sMPLC）或者是异时性MPLC（mMPLC）。

同时性是指同时出现多个原发恶性肿瘤，比如患者此次就医发现肺上两个或两个以上部位诊断为原发性肺癌；异时性是指间隔在6个月以上先后出现多个肺上的原发性恶性肿瘤，如刚才所举例的患者。

多原发肺癌的流行病学并无完整的描述，经查找资料文献发现，它分为两个层次：第一，国内外在多原发肺癌发病率的报道上差异明显，国外为0.2%-8%，国内为0.3%-3.4%，且呈逐年增高的趋势；第二，多原发肺癌患者中年轻、女性、早期患者较多，且同时性多原发肺癌与异时性多原发肺癌的总生存期无明显差异，但显著优于IV期患者。

关于多原发肺癌的诊断标准，早在1975年就有学者提出了Martini-Melamed标准，该标准临床应用范围广、接受度高，但我们临床中需要特别注意到的是，它并不能准确鉴别多原发肺癌与肺内转移癌。

到1995年又出现了Antakli改良版标准，它的诊断标准中加入了DNA倍体标准，虽说相对宽泛，可作为一个雏形去区分转移而来的肺癌，但这种诊断标准又限制了其在临床上的广泛应用。

直到2003年出现ACCP标准，进一步完善了基因检测及遗传学特征在诊断多原发肺癌中的作用。

在2016年的IASLC标准里，更进一步详细地描述了多原发肺癌的诊断标准，把它分为临床标准和病理标准——

临床标准：1.支持多原发肺癌：不同的组织学类型；2.支持肺内转移：通过比较基因组杂交技术在不同病灶间检测到一致的基因断裂重组位点；3.支持多原发肺癌的其他相关论据（1）不同的影像学表现或代谢吸收；（2）不同的生物标志物模式；（3）不同的增长率；（4）无淋巴结或全身转移。

病理标准：1.支持多原发肺癌（1）不同的组织学类型；（2）通过综合组织学评估，存在显著不同；（3）起源于不同原位癌的鳞癌；2.支持肺内转移：通过比较基因组杂交技术在不同病灶间检测到一致的基因断裂重组位点；3.支持多原发肺癌的其他相关论据（结合临床因素）（1）不同的生物标志物模式；（2）无淋巴结或全身转移。

从中可见，临床标准与病理标准在很多方面相互交融，比如：多原发肺癌首先必须有不同的组织学类型；建议用基因组学杂交技术来判断不同病灶有无一致的基因断裂重组的位点。对于支持多原发肺癌荟萃了更多证据，比如：不同影像学表现或者代谢吸收不一样，不同生物标志物的模式或者是不同增长率，且并未发现淋巴结和全身转移的情况下，可能是一种多原发的、各自生长的不同起源，在病理标准里也印证了临床标准。

2016年标准更全面地考虑了患者动态的影像学变化及全面的组织学情况，系统地告诉我们如何从组织学综合评估流程，对多原发肺癌给予了更多关注。

区分MPLC与肺癌肺内转移（IPM）在临床中尤为重要……MPLC鉴别诊断基因测序应用面临的问题

区分MPLC与肺癌肺内转移（IPM）在临床中尤为重要。我们知道组织病理学是鉴别MPLC和IPM的金标准，如果将MPLC误诊为IPM，患者则会失去手术机会或受到不必要的化学和辐射损伤；如果将IPM误诊为MPLC，则会大大影响患者生存。当多灶为同一组织学类型，尤其是腺癌时，其很难将MPLC和IPM进行有效的区分，因此，基于近年来二代测序技术的发展，促生了利用基因组学进一步区分这两种疾病的起源的诊断方法。

在多原发肺癌鉴别诊断的基因组学探索过程中，最先应用的是针对p53、EGFR、KRAS等高频突变基因的单基因测序，当同一基因仅在一病灶中突变或在两个病灶中有不同的突变，则为双原发肺癌，若在两个病灶中是相同的突变，更倾向于肺癌肺内转移。随着NGS技术的发展，多基因测序应运而生，通过观察有无共重叠基因的改变，以及一个重叠的高频驱动基因改变伴或不伴有一个重叠的低频基因改变，存在少部分高频突变基因共同突变的多原发肺癌也得到了更准确的鉴别。近年来，全外显子及全基因组测序技术的出现再一次促进了多原发肺癌鉴别诊断的发展，在外显子水平进行全面的基因组图谱分析，可以准确区分多原发肺癌与肺癌肺内转移。

基因测序技术的出现和发展将MLC的鉴别诊断带入分子时代。但是，MPLC鉴别诊断基因测序的应用仍面临以下几个问题：

1、全基因组测序现在只在实验室应用阶段，距离临床应用的普及还有一段时间；2、近些年的多基因测序数量从20个到805个不等，大部分都得出分子分析优于组织学评估的结论，但是多基因测序的最优基因检测数量和检测指标仍没有定论，且缺乏一个通用的标准。

这使得我们对肺癌的生物学进程或活性有更深刻的了解，从而制定个体化方案。但多原发VS 肺内转移的分子检测这方面应该更多地去关注多原发肺癌，因为这方面资料还需要进一步总结。

区域癌化假说、免疫微环境异质、遗传因素及胚系突变、体细胞突变异质性……多原发肺癌的发病机制研究进展

针对多原发肺癌的发病机制，除了我们常规理解的肺癌的发病机制之外，现在比较普遍的就是区域癌化（假说），即在正常组织中存在已经具有致癌潜力的突变细胞区域，但仍保持正常的病理形态，但可能经过二次打击之后发生恶变，并可能在不同区域同时发作，成为潜在的癌症起源。

近期发表于《Nature》的文章告诉我们，200余例正常肺组织中，约 18%的已经存在EGFR突变, 约53%有KRAS突变，但它并未成癌。然而含有突变的肺上皮细胞在经历二次打击之后，在区域癌化的理论支持下，比如宿主接触了PM2.5（如烟雾等）及巨噬细胞刺激下，就会导致多原发肺癌；但是一些研究显示：多原发肺癌间多具有相对独特的基因组学特征，似乎又与区域癌化的理论相悖，尚需进一步的研究。

多原发肺癌病灶间的免疫情况可能也有差异。这是一项关于免疫微环境异质的研究，其中A：对于多原发肺癌和肺内转移病灶的PD-L1表达情况进行评估，13例多原发患者（30.2%）的15个病灶（13.4%）中PD-L1阳性；7例（43.8%）肺内转移患者中有14个病灶（35.0%）为PD-L1阳性。B：在43例多原发性癌症患者中，有27.9%(12例)患者PD-L1表达不一致, 在16例肺转移患者中，只有6.3%（1例）患者PD-L1表达不相同。该研究提示我们，多原发肺癌PD-L1表达低于肺内转移病灶；多原发肺癌不同病灶间PD-L1表达具有较高的不一致率。

对于遗传因素及胚系突变也是多原发肺癌发病机制中一个较被热议的部分。这项研究分析了瑞典国家-癌症数据库以及瑞典癌症登记数据库的55,238名肺癌患者，共有267名患者出现二次原发肺癌。具有肺癌家族史的患者出现二次原发肺癌的标准化发病率（SIR）是无肺癌家族史患者的4.78倍。

另一项研究对于162例多原发肺癌家系成员进行了组织测序，显示EGFR胚系突变率约为9.8%，这些提示了遗传和胚系突变的因素在多原发肺癌发病中的潜在作用。

多原发肺癌的体细胞突变也存在非常大的不一致性。MPLCs患者驱动基因突变率较高，亚洲多原发肺癌患者EGFR突变率可达45.8–76%。但不同病灶间驱动基因突变的有无以及具体类型具有较高的不一致率（80.0%-92.1%）。

关于体细胞突变的异质性，国内广州医科大学附属第一医院、广州呼吸健康研究院何建行院长团队发表了一篇文章，这篇文章回顾性分析切除了至少一个EGFR突变病灶的肺癌伴发磨玻璃结节患者，接受EGFR-TKI辅助治疗，纳入了66例患者共134个未切除病灶。病灶反应率为23.9%，客观缓解率14.9%。反应率相比于晚期EGFR突变肺癌患者较低，主要源于多原发肺癌患者不同病灶间的基因异质性。

从这个结果看，事实上它的起源非常不一样，包括它的体细胞突变也存在非常大的异质性。

从国际指南中对于多发肺结节的随访建议，到肺结节诊治中国专家共识……多原发肺癌的管理及诊治进展

多原发肺癌的管理和诊治是怎样进行的？梅奥诊所针对各学科医师对于多发肺结节处理策略选择的问卷调查研究，共221名医师回复问卷调查。模拟病例：老年男性，20年抽烟史，戒烟10年。右肺上叶前段17mm实性结节（6月前为7mm），右肺下叶前段5mm mGGO（80%实性成分），右肺下叶后段15mm mGGO（20%实性成分），左肺上叶7mm亚实性结节，左肺下叶10mm纯GGO。问：下一步该如何处理？

结果可见，对于下一步的治疗方案，包括术式的选择，各学科的医师都缺乏统一意见，包括来自胸外科、肿瘤科、放疗科、呼吸科和其他专业的意见也不一致，说明对于多原发肺癌大家的意见各不相同，差异大。这时是需要循证证据，包括需要学会、组织的力量，将很多不一样的问题统一化，用数据、用循证来引导、指导我们的工作。

国际指南中，有多个国家对于多发肺结节的影像学改变给出了随访建议。比如英国胸科协会（BTS）肺结节指南建议：在NELSON筛查试验中，通过管理最大结节确定实现了对多发结节患者的有效管理，证据级别为2+；美国临床药学协会（ACCP）指南建议：对于多发实性小结节的患者，随访间隔及频率应基于最大的结节进行制定；肺结节评估亚太专家共识建议：对于有一个主病灶同时伴有一个或多个病灶的多发肺结节患者，建议对于每个结节进行单独评估。不能否定根治性治疗的可能性。考虑通过组织病理学排除转移；美国国立综合癌症网络（NCCN）指南建议：依据最大结节的直径和性质，参考相应的单发结节随访策略进行制定。

在2018年版的肺结节诊治中国专家共识里，对于多发性肺结节给予了很详细的评估：

1.评估中发现有1个占主导地位的结节和（或） 多个小结节者，建议单独评估每个结节；

2.除非有组织病理学证实转移，否则不可否定根治性治疗（2C级）；

3.对于多发性pGGN：

至少1个病变直径≥5 mm，但≤10 mm，又没有特别突出的病灶，推荐首次检查后3个月再行CT随访；

如无变化，其后至少3年内每年1次CT随访，其后也应长期随访，但间隔期可以适当放宽；

如果发现病灶变化，应调整随访周期；

如果结节增多、增大、增浓，应缩短随访周期，或通过评估病灶部位、大小和肺功能情况，选择性局部切除变化明显的病灶；

如果结节减少、变淡或吸收则延长随访周期或终止随访。

4.尽管PET-CT较难鉴别直径≤8 mm结节的性质，但是PET-CT扫描仍有助于诊断转移性肺癌，指导进一步评估；

5.对有1个以上肺结节的肺癌患者进行分类和采取最佳治疗存在困难时，建议多学科讨论；

6.可考虑新技术，如EBUS、VBN和ENB，可在一次检查操作中对多个较小的周边病灶进行活检和组织病理学评估；

7. 一般认为≥10个弥漫性结节，很可能伴有症状，可由胸外恶性肿瘤转移或活动性感染导致，原发性肺癌的可能性相对较小。但单一主要结节伴有一个或多个小结节的现象越来越普遍，需要进行仔细鉴别诊断。

总而言之，在2018年版的肺结节诊治中国专家共识给了我们很多接地气的意见，但最主要的还是提示我们要有鉴别诊断的概念。

AI辅助的肺结节动态分析对患者的整个治疗方案有非常精细、精准的评估

肺结节诊治中国专家共识（2018版）也指导着我们的医疗行为，在我院形成了河南省人民医院的肺结节动态分析报告，可根据AI软件自动匹配不同时间序列的相同部位病灶，能够根据自动计算病灶的VDT时间，形成了每个来我们健康管理中心就诊患者的肺结节年度动态分析报告。

并且这种动态分析报告目前已深入我们健康管理中心，每个患者来院做CT时，都不会忘记再来评估一下结节的生长状态。

以这名76岁女性的多原发肺癌为例，双肺多发结节6年余，确诊肺浸润腺癌2年8月余，2017年6月12日胸部CT下可见呈现的病灶。

我们根据AI辅助的肺结节动态分析，获取到患者过去已进行手术的情况，因此给予吉非替尼治疗，之后随访。肺结节动态分析的随访可以看到患者的结节体积较前明显缩小，有的结节消失。这对患者的整个治疗方案会有非常精细、精准的评估。

对于多原发肺癌的治疗，主要分为手术治疗、立体定向体部放疗(SBRT)或立体定向消融放疗（SABR）、消融治疗（射频消融（经皮或者经支气管镜）、微波消融、冷冻消融、激光消融、高强度聚焦超声、不可逆电穿孔）和药物治疗。

手术治疗多原发肺癌的报道特别多，很多中心都在做，手术仍是目前治疗多原发肺癌的主流方式，无论同时性还是异时性的多原发肺癌，均可从手术中获益。但有些心肺功能不能承受的病例，或者患者本身不愿意再进行手术的，这种情况可能还会有一些补充的方式。

这是关于立体定向体部放疗的研究，我们总结后发现，SBRT治疗多原发肺癌的安全性好，总生存与手术患者无明显差异，可作为无法手术患者的替代选择。但也要注意这些研究并无大范围的循证医学证据，只是一些小例数的病例与大家分享。

同理，局部治疗多原发肺癌，现有越来越多病例级报道的分享。安全性高、创伤小、耐受性好，这样的治疗方式对于因心肺功能差等原因不能耐受手术的患者无疑又多了一种选择。对于多发GGO表现的早期肺癌优势更明显，能最大程度保留肺功能，可重复性，再次消融仍能获益。

这是我团队一例多发GGN消融病例。患者中年女性，体检发现双肺多发磨玻璃结节。患者曾因肺结节做过手术，再次发现双肺出现有明显增长的磨玻璃结节后选择行经支气管镜射频消融治疗。我们经支气管镜导航引导下联合径向超声精准定位获取病理，然后对左上叶尖后段尖支及舌叶结节分别进行射频消融。

左上叶尖后段尖支LB（1+2）ai磨玻璃结节；导航引导下细支气管镜+径向超声+ROSE+TBLB。

左舌叶LB4a磨玻璃结节，行BTPNA+径向超声+ROSE。

左上叶尖后段尖支LB（1+2）ai磨玻璃结节，射频消融过程。

左舌叶LB4a磨玻璃结节射频消融过程。

A：左上肺多发磨玻璃结节；B 消融24h改变；C：消融3个月改变；D：消融1年后改变；E：消融2年后改变。

从这些影像学对比可见，消融在24小时后可以看到非常明确的消融范围，完全覆盖原有磨玻璃结节区域。经过两年的随访，病灶就彻底消失了，只留下纤维瘢痕。患者没有切肺，保留了肺功能，同时也获得了极大安慰。当然对这种病例我们仍需要继续随访。

三种治疗方式：手术、SBRT、消融，有很多已注册的研究，尤其手术。可见手术切除仍是主流方式，无论叶切、段切，但要避免肺功能下降和避免全肺切除。对于放疗的安全性较高，与手术相比疗效可接受。对于局部的消融治疗目前越来越多的学者和中心在尝试，但这些都需要更有价值、更有说服力的循证证据。

关于药物治疗，我们以何建行教授的病例来举例说明。手术切除最大的病灶，对未切除的 GGO 病灶使用吉非替尼治疗。在吉非替尼治疗 3 个月后，最大的病灶GGO 病灶（超过 10 mm）获得完全缓解，3个病灶减少，3个病灶无反应。这与我们观察到的病例有一些很类似，说明它的抑制性，但同时也说明在没有完全获得发生机制的前提下可能这种方式也能治疗。

免疫治疗也有人在尝试，该研究纳入18名肺上伴有磨玻璃结节的晚期肺癌病人，评估抗PD-1/PD-L1对于伴发的磨玻璃结节的影响。可以看到变化其实不大，这与我们刚才看到的对于多原发肺癌里的PD-1、PD-L1的治疗，没有肺内转移的治疗疗效好。

目前关于药物治疗、靶向治疗和免疫治疗有很多研究在进行，日后有望提供新的循证证据。但多原发肺癌诊疗也面临一些挑战，比如：多原发肺癌诊断缺乏统一标准；与肺内转移鉴别诊断仍较困难；治疗方式的选择以及手术方案的制定缺乏共识；多发磨玻璃结节的增多提出了更大的挑战等等。

未来对多原发肺癌研究的展望有哪些？主要是NGS、组织病理学及影像学的联合，将是未来鉴别诊断MPLC 的新趋势；多学科团队将为多原发肺癌患者提供更多支持；放疗、消融治疗等可作为无法手术患者备选方案，期待大规模临床研究以及长期随访结果；借助新型技术有望进一步解析瘤内和瘤间的异质性问题，为靶向治疗和免疫治疗在多原发肺癌的应用提供理论基础。

我们应充分发挥新兴技术优势，多技术平台、多学科联合是未来发展趋势。尤其三年疫情之后，在这三年中感染的新冠肺炎带来的磨玻璃改变最终会是怎样的走向？我们也需要持续关注。希望能够通过机制发现更多靶点，依靠MDT团队讨论，给患者更合适的治疗方式。

参考文献 （可上下滑动浏览）

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专家介绍

张晓菊

河南省人民医院呼吸与危重症医学科主任，教授，博士生导师；国家百千万人才工程入选者-有突出贡献中青年专家，河南省卫健委新冠肺炎救治省级专家组副组长，中华医学会呼吸病学分会肺癌学组委员，中国医师协会呼吸医师分会委员，中华预防医学会呼吸专委会委员，河南省医学会呼吸病分会主任委员，河南省健康管理学会呼吸病专科分会主任委员；2009-2012年间美国加州大学旧金山分校（UCSF）博士后；担任第九届《中华结核和呼吸杂志》编委，《中华医学杂志(英文版)》通讯编委，国际呼吸杂志编委，Thorax杂志中文版编委、《结核与肺部疾病杂志》副主编；从事呼吸内科临床、教学和科研近30年，擅长肺部结节、肺癌、肺部感染、肺间质性疾病等疾病的诊断和治疗，主攻方向为早期肺癌（肺部结节）诊治新技术；承担国家自然科学基金面上及重点项目共4项、省部级科研项目10余项，发表SCI等文章100余篇，获河南省科技进步奖及新技术引进奖等共5项。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢张晓菊教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry