为什么有人感染新冠感染后无自觉症状，有人却会危及生命？对于这类人群目前临床上有很好的应对策略吗？本篇内容带您一探究竟！

本篇要点一览

❖ 国内外指南明确新冠重症的高危因素包括：高龄、伴随基础疾病、免疫缺陷等；

❖ 肥胖和吸烟是易被忽视的两个新冠重症高危因素；

❖ 新冠重症高危人群早期抗病毒治疗可预防重症及死亡，临床获益显著；

❖ 新冠重症患者长新冠风险增高，早期抗病毒可显著降低长新冠发生率。

究竟哪些人是新冠重症的高危人群？

对于这一问题，国家呼吸医学中心针对临床医生展开了一项调研，结果显示医生对于新冠重症高危因素的认知情况如下（表1）：

表1. 认为该类人群易进展为新冠重症高危的医生占比（n=3169）

结合调研结果，我们可以看出临床医生对于老年人、心脑血管疾病、接受免疫治疗等高危因素认知度尚可；但对于肥胖、妊娠、吸烟、未接种疫苗等，很多医生并不认为他们属于新冠重症高危因素。

实际上，对于新冠重症的危险因素，国内外的权威指南都予以了明确定义。我国发布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》和WHO发布的《COVID-19 临床管理指南》的相关描述如下（图1）[1,2]，这些定义总体上较为相似，细节上略有不同。

图1. 中国和WHO指南对于新冠重症（重型/危重型）高危人群的定义

而在美国疾病预防控制中心的推荐中，则是根据证据级别将现有文献证据中的所有高危因素进行了汇总，其中，年龄是COVID-19重症的危险因素，并且风险随着年龄的增加而显著增加。重症及死亡风险在有某些基础疾病的所有年龄人群和50岁及以上人群中增加，而在65岁时风险显著增加。对于年龄以外其他的高危因素，证据级别较高的有：哮喘、肿瘤、脑血管疾病、糖尿病、慢性肾病、肥胖、妊娠、免疫缺陷、吸烟、部分慢性肺病、心脏病、精神疾病、HIV感染、痴呆等[3]。 

医生对于新冠重症高危因素的认知情况竟然是这样的？听听专家的评析……

多项大样本研究证实，高危人群罹患重症COVID-19的风险增高

高危因素对于COVID-19的重症和死亡究竟带来怎样的影响？高质量大样本的研究数据给了我们答案。就年龄来说，年龄≥60是新冠重症的危险因素（OR=8.5，95%CI：1.6-44.8）[4]，而75岁及以上患者的死亡风险是65岁以下患者的13倍(95% CI：9.13-17.85)[5]。在Delta和Omicron流行期间一项于瑞典进行的研究显示：虽然Omicron在接种疫苗者中很少导致严重疾病，但在未接种疫苗的高龄或基础疾病人群中，首次感染仍可导致严重疾病[6]。这也与我国指南对高危重症人群的定义相一致：高龄，特别是未全程接种疫苗的患者是需要我们特别关注的。

此外，高血压、糖尿病、心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性呼吸道合并症、癌症等均是COVID-19重症及死亡的常见高危因素（表2）。

表2. COVID-19常见的重症/死亡高危因素

值得注意的是，肥胖和吸烟是临床中易被忽视的两个重症高危因素。在前文调研中，仅55%的医生认为肥胖是重症高危因素，仅25%的医生认为吸烟是重症高危因素。实际上，与正常体重的成年人相比，BMI越高，COVID-19重症风险越高，当BMI≥40.0kg/m²时，OR达3.30（95%CI 2.17–5.03），这一数值超过很多心血管疾病和癌症[11]。而对于吸烟来说，不论是当前吸烟还是既往有过吸烟史，均值得关注。荟萃分析显示吸烟（目前吸烟OR=1.98；以前吸烟OR=3.46）与严重的COVID-19预后显著相关[12]。

肥胖和吸烟的人易进展为COVID-19重症是有原因的。研究显示，肥胖患者易发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和细胞因子风暴，可能与肥胖引起的慢性炎症和胰岛素瘦素信号通路中断有关[13]。而在曾经吸烟者（一生中至少抽过100支烟的人）肺组织中，ACE2（SARS-CoV-2进入细胞的关键受体）的表达量增加了25%[14-15]，使得该类人群在受到病毒侵袭时，产生细胞因子风暴的风险大大增高[16]。

当前的疫情，对于重症高危人群意味着什么？

病毒感染与宿主反应共同决定疾病严重程度，抗病毒的治疗时机选择很关键

在COVID-19的急性感染期，疾病进展一般分为3个病理阶段：早期感染阶段、肺部阶段和重度炎症阶段（图2）[17]。早期感染阶段以病毒侵入和复制为特征，这个阶段一般在5天内，不同的患者可能略有差异，淋巴细胞减少是这一阶段特征性的实验室检查结果。而疾病进展至肺部阶段，则以呼吸功能损害和胸部影像学异常为特征[17]。最后的重度炎症阶段是由宿主免疫驱动的过度炎症反应，在这一阶段，炎症标志物升高，继发性器官损伤变得明显[17]。

图2. COVID-19急性感染期疾病进展的3个阶段

现有的COVID-19抗病毒药物主要围绕几种非结构蛋白，其中比较常见的是冠状病毒蛋白酶（MPro/3CLpro）和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），药物主要的作用机制是通过抑制这些酶的活性来抑制病毒复制[18]。在早期感染阶段，SARS-CoV-2主要在宿主体内侵入细胞并进行复制，此时患者常表现为非特异性的全身症状，如不适、发烧、干咳等，在此期间进行抗病毒治疗，对于降低病毒载量，改善患者症状持续的时间，从而进一步改善患者预后，是更为合适的[19]。

当患者进展至肺部和重度炎症阶段，主要的治疗措施一般为支持性的方案结合其他药物，如氧疗、机械通气、糖皮质激素、单抗注射液等，此时的抗病毒药物治疗可以选用（仅作为意向性或试验性使用）[19]，但根据北京协和医院的临床治疗经验，如病程偏晚且抗原阴性，应用抗病毒药物效果可能不佳[20]。

上述调研也对临床医生们对于治疗时间窗的认知展开了询问，结果显示：不到60%的医生选择了予以出现症状3天、5天内的患者抗病毒治疗，仍有18%的医生会予以核酸已转阴的重症患者抗病毒治疗（表3）。

表3. 临床医生对治疗时间窗的判断（n=3169）

医生对于新冠抗病毒药物治疗时间窗的认知大揭秘，为什么会出现这样的结果？

新冠重症高危人群早期抗病毒治疗可预防重症及死亡，临床获益显著

对于重症高危患者的抗病毒治疗，现有的高质量临床研究也给了我们很多启示和参考。瑞德西韦是最早的抗新冠病毒药物，但它第一个随机对照试验显示，瑞德西韦和安慰剂治疗在28天后的临床症状没有差异，仅在10天内症状有改善的趋势，该研究纳入的是从症状出现到登记12天内的患者[21]。后续的几项RCT研究也显示瑞德西韦未能改善患者的死亡率、住院时间等，很可能因为在早期对于COVID-19的抗病毒治疗中，没有对入组患者的用药时间做严格的探索和界定，很多药物用于了已经长期住院的重症患者[21]。

后续的新研究开始陆续出现转机。一项II-III期双盲、随机、对照试验，纳入2246名有症状、未接种疫苗、未住院的成年高危患者，随机接受奈玛特韦+利托那韦或安慰剂治疗，评估了28天内COVID-19相关住院或因任何原因死亡率、病毒载量和安全性的数据[22]。结果显示：在出现症状后3天内即接受治疗的患者中，28天的住院/死亡率治疗组显著低于安慰剂组，相对风险降低89.1%，治疗组的住院/死亡发生率为0.77%（3/389），其中0例死亡，安慰剂组的住院/死亡发生率为7.01%（27/385），其中7例死亡（如图3）[22]。

图3. 在症状出现后5天接受≤治疗的患者中，28天内COVID-19相关住院或因任何原因死亡

大样本研究也显示，当作为早期治疗使用时，Paxlovid可预防有发展为严重疾病风险的轻中度COVID-19患者与COVID-19相关的住院治疗[24]。一项纳入5287例接受Paxlovid治疗的患者的研究，在疗程5天后的5~15天随访期内，不到1%（仅45名）的患者发生了与SARS-CoV-2感染相关的住院或急诊。在45名患者中，21名（47%）年龄≥65岁，35名（78%）至少有一种基础疾病，有更多的患者未接种或只接种了1针COVID-19相关疫苗（8/45，17.8% vs 514/5278，9.7%)[23]。

对于重症高危人群，适宜的治疗时间窗究竟是怎样的？听曹教授精彩解答，全程高能！

新冠重症患者Long Covid风险增高，但早期抗病毒可显著降低Long Covid发生率

Long Covid（长新冠）真的存在吗？给患者带来哪些影响？目前，临床医生们的看法是这样的：95%医生认同新冠会有后遗症风险，并且58%医生认同轻症也发生长新冠（表4）。

表4. 临床医生对新冠患者长新冠（或者后遗症）的看法（n=3169）

实际上，据WHO报道，虽然新冠大流行最严重的时期可能已经过去，但因新冠感染而出现长新冠症状的风险仍然很高，约占到感染者的10%~20%[24]。Long Covid指的是新冠感染后3个月内出现的持续至少2个月，并且无法由其他诊断解释的症状，包括疲劳/肌肉无力、呼吸困难、睡眠困难、嗅觉丧失、认知障碍和各种疼痛（例如胸痛、头痛、肌痛）等[25-27]。其中，疲劳/肌肉无力是最常见的症状，部分患者还会出现焦虑或抑郁[27]。

对于重症患者而言，Long Covid发生率更高且持续时间长。我国一项新冠出院后的随访研究结果显示，出院6个月时有高达68%的患者存在至少一种长新冠症状，2年后约一半仍有症状的后遗症。2年时长新冠症状与生活质量下降、运动能力下降、心理健康异常和出院后医疗保健使用增加有关[28]，因此临床仍需积极治疗防止疾病进展，预防重症发生，减轻疾病的长期负担。

现有研究也探索了早期抗病毒治疗对于Long Covid的影响，在包括1377名患者在内的2项大型观察性研究显示，早期使用单抗和抗病毒药物可能对长新冠具有预防作用（表5）[29,30]。研究发现，与未治疗组相比，早期进行抗病毒治疗，长新冠发生率显著降低(11% vs.34%；P=0.001)[29]；除此之外，在疾病早期给予抗病毒药物，还可改善任意长新冠症状(OR=0.43, 95% CI 0.21-0.87)[30]。

表5. 大型观察性研究显示：早期使用抗病毒药物可能对长新冠具有预防作用

现有的抗新冠病毒口服药物，你都了解吗？临床医生们的调研结果也很耐人寻味……

尽管重症高危人群面对新冠，有更高的重症、死亡风险，更高的长新冠风险，但只要在临床中尽早识别这些高危重症的人群，并在早期予以抗病毒治疗，患者的重症及死亡风险可大幅度降低，长新冠也会有所改善。同时，我们也相信，关于新冠重症的发生的病理生理机制、早期抗病毒治疗的获益，未来会有更全面、更完善的研究发表，同时也能够更好地指导临床治疗。

参考文献 （可上下滑动浏览）

1. 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）.

2. Clinical management of COVID-19: living guideline, 13 January 2023. (WHO/2019-nCoV/Clinical/2023.1)

3. Underlying Medical Conditions Associated with Higher Risk for Severe COVID-19: Information for Healthcare Professionals, Updated Jan. 27, 2023 https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-care/underlyingconditions.html#print

4. Liu W, et al. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease. Chin Med J (Engl). 2020 May 5;133(9):1032-1038.

5. Ho FK, et al. Is older age associated with COVID-19 mortality in the absence of other risk factors? General population cohort study of 470,034 participants. PLoS One. 2020 Nov 5;15(11):e0241824.

6. Euro Surveill. 2022;27(9):pii=2200121. https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2022.27.9.2200121

7. Bae S, et al. Impact of cardiovascular disease and risk factors on fatal outcomes in patients with COVID-19 according to age: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2021 Mar;107(5):373-380.

8. Gülsen A, et al. Effect of comorbid pulmonary disease on the severity of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Respirology. 2021 Jun;26(6):552-565.

9. Int. J. Cancer. 2021;148:363–374.

10. Impact of COVID -19 in cancer patients on severity of disease and fatal outcomes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews.2020;14(5):1431-1437.

11. Association of obesity and its genetic predisposition with the risk of severe COVID-19: Analysis of population-based cohort data

12. Underlying respiratory diseases, specifically COPD, and smoking are associated with severe COVID-19 outcomes: A systematic review and meta-analysis

13. Obesity as a Risk Factor for Severe COVID-19 and Complications: A Review

14. ACE2 expression in the small airway epithelia of smokers and COPD patients:implications for COVID-19-2020

15. Tobacco Smoking Increases the Lung Gene Expression of ACE2,the Receptor of SARS-CoV-2-2020

16. Cigarette smoke exposure and inflammatory signaling increase the expression of the SARS-CoV-2 receptor ACE2 in the respiratory tract.

17. Akhmerov A, Marbán E. COVID-19 and the Heart. Circ Res. 2020 May 8;126(10):1443-1455.

18. Zhou, Y, et al. Progress on COVID-19 Chemotherapeutics Discovery and Novel Technology. Molecules 2022, 27, 8257.

19. Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states A clinical-therapeutic staging proposal. J Heart Lung Transplant. 2020 May;39(5)405-407.

20. 北京协和医院新型冠状病毒感染诊疗多学科专家组.北京协和医院成人新型冠状病毒感染实用诊疗建议(2023).协和医学杂志,2023,14(1):50-59.

21. Wu Z, et al. Remdesivir in treating hospitalized patients with COVID-19 A renewed review of clinical trials. Front Pharmacol. 2022 Sep 8;13971890.

22. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408.

23. Hospitalization and Emergency Department Encounters for COVID-19 After Paxlovid Treatment - California, December 2021-May 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Jun 24;71(25):830-833.

24. WHO.https://www.who.int/europe/news/item/14-03-2023-what-is-the-best-way-to-treat-a-complex-new-disease-like-post-covid-19-condition-(long-covid)--researchers-in-belgium-are-developing-the-answer.Accessed 11 April 2023.

25. Yelin D, Moschopoulos CD et al. ESCMID rapid guidelines for assessment and management of long COVID. Clin Microbiol Infect. 2022 Feb 16:S1198-743X(22)00092-1. doi: 10.1016/j.cmi.2022.02.018.

26. Perlis RH, et al. JAMA Netw Open. 2022 Oct 3;5(10):e2238804.

27. Huang C, et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet. 2023 Jun 17;401(10393):e21-e33.

28. Huang L, et al. Health outcomes in people 2 years after surviving hospitalisation with COVID-19: a longitudinal cohort study. Lancet Respir Med. 2022 Sep;10(9):863-876.

29. Cimellaro A, et al. Biomedicines. 2022 Dec 5;10(12):3135.

30. Bertuccio P, et al. Infection. 2023 Apr 6:1–12.

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry