摘要

个体肺功能在生命历程中呈现出动态变化的特征，其发展轨迹可分生长期、平稳期和衰退期三个阶段。流行病学研究显示，人群中存在显著的肺功能轨迹异质性，低于平均水平的轨迹与较差的健康结局相关，而高水平的轨迹则与健康老龄化相关。本文重点回顾了与慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）相关的肺功能轨迹纵向队列研究，这些研究探索了慢阻肺病患者肺功能轨迹的特点及其影响因素，揭示了慢阻肺病的早期起源，让人们认识到肺功能异常可能在生命早期就有致病根源，并且可以在年轻人身上发现，强烈提示了尽早开始肺功能评估有助于前移慢阻肺病防控的窗口。展望未来，如何将肺功能轨迹分析转化为可操作的临床决策工具是需要关注的问题。

【关键词】肺疾病，慢性阻塞性；肺功能轨迹；早期干预；早发型慢阻肺病；慢阻肺病前期

基金项目：国家重点研发计划（2021YFC0122500）

肺功能轨迹指个体或群体在一生中肺功能随时间的变化轨迹［1］。人群中分布着多种肺功能轨迹，这些轨迹与不同的健康或疾病结局相关联。轨迹研究可以揭示不同人群的肺功能演变模式，帮助我们更好地理解呼吸系统疾病的发生和发展过程，从而探索可行的预防和干预手段。本文回顾的是与慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）相关的肺功能轨迹研究，这些研究改写了对慢阻肺病起源的传统认知，为慢阻肺病的早期防治带来了重要突破。

一、终身的肺功能轨迹

在整个生命历程中，正常的肺功能轨迹分为三个阶段：生长期、平稳期和衰退期［2］（图1）。生长期是指从出生后经历儿童期、青春期，直至成年早期的阶段，在这一阶段随着肺的逐渐成熟，肺功能快速增长。一般来说在成年早期，即25岁左右人体会达到一生中肺功能的巅峰（女性可能比男性更早），之后进入持续几年的平稳期。在此阶段肺功能不会有太大的变化，随后就会不可避免地进入由于生理性肺部衰老而功能下降的阶段，称之为衰退期。

研究者们通常通过对大型队列受试者的纵向肺功能随访来研究人群中的轨迹分布。在队列研究中，每位受试者都有自身的肺功能轨迹，研究者通过轨迹建模，把具有相似变化趋势的样本拟合，形成几组变化轨迹，从而发现人群中不同肺功能变化趋势的分布。在整个生命过程中，多种遗传和环境因素（如吸烟、空气污染、吸入有害颗粒物等）能改变肺功能轨迹中的一个或多个阶段，导致了一系列可能具有不同临床后果的肺功能轨迹。图1显示了目前已知的不同轨迹［2-3］。图中①代表人群中平均水平的肺功能轨迹，即正常轨迹；②代表高于平均水平的轨迹，通常称为超常轨迹；③代表低于平均水平的轨迹，称为低轨迹。在肺功能的生长期和衰退期，不同的人会以不同的速率增长和下降从而影响轨迹的走向：如有些人在儿童期肺功能低于均值，但能以高于平均水平的速率增长，从而在成年早期能够达到甚至超过正常水平的肺功能峰值，称之为肺功能追赶，如图1中④⑤；相反有些人在儿童期肺功能正常，但是由于某种原因肺功能增长速度减慢，以至于在成年早期没有达到正常的肺功能峰值，称之为生长衰退，如图1中⑥。同样的在衰退期，有些人以正常的速率下降，而有些人却因为种种因素表现为加速下降，如图1中⑦⑧⑨。目前的研究认为，造成这些不同轨迹的原因是整个生命过程中多种的、动态的、累积的基因和环境相互作用的结果，这些相互作用最终决定了健康或疾病［2］。

众多研究显示，低轨迹不仅与呼吸系统疾病（如慢阻肺病）相关，还和心血管疾病、代谢性疾病、心理健康状况不佳及过早死亡相关［4-9］，而超常轨迹则与健康老龄化有关［10-11］。特别值得关注的是，这些不同的轨迹从儿童期即存在，并且通常会一直延续至成年，而成年早期肺功能的低峰值可能是其他系统器官发育异常和功能障碍的预警信号，因为如果肺部发育异常，那么肺通常不是唯一发育异常的器官，因此儿童期和成年早期的肺功能是随后健康和疾病的重要预测因素，它不仅可以预测未来肺部疾病的发展，还可作为成年期心血管疾病和多病共存状态的预测指标。对儿童和青年人检测肺功能可用于识别有不健康衰老风险的个体，早期优化处于不良肺功能轨迹的儿童和青年人可能有助于预防成年后的多种不良健康后果［12-13］。

二、与慢阻肺病相关的肺功能轨迹

慢阻肺病是全球第三大死亡原因，也是全球造成健康状况不佳的第七大原因，因此慢阻肺病的早诊早治备受关注［14］。近年来人们对于慢阻肺病起源有了新的认识，很大程度上得益于对肺功能轨迹的研究。传统观念认为，慢阻肺病是一种由吸烟引起的老年病，每个人的肺功能都会在成年早期达到正常水平，而慢阻肺病的发病主要归因于成年后的主动吸烟，由吸烟造成的肺功能的加速下降导致了慢阻肺病的发病［15-16］。但后来研究者们发现约有30%的慢阻肺病患者从不吸烟，只有20%～25%的吸烟者患上了慢阻肺病［17-18］，并非所有的慢阻肺病患者均表现出了肺功能的加速下降，同时在15%～45%的患者中存在着支气管哮喘（哮喘）特征［19］，这些发现就对慢阻肺病发病机制的传统观念提出了质疑。直至2015年，Lange等［20］在The New England Journal of Medicine发表了一篇里程碑式的文章，通过3个大型人口队列提出了慢阻肺病发病机制的新观点：肺功能的加速下降并不是导致慢阻肺病的唯一路径，成年早期的低肺功能，即肺部生长异常也是原因之一。这篇文章被认为是对肺功能轨迹研究的最初探索，随后就出现了越来越多的肺功能轨迹相关研究。

受研究时间所限，大多数涉及肺功能轨迹的队列研究只局限于肺的生长阶段或是衰退阶段，例如从儿童期到成年早期（生长期）的研究［21-22］，或成年早期至成年后期（平稳期至衰退期）的研究［23-24］。其中生长期的代表性队列研究主要包括英国的曼彻斯特哮喘和过敏研究（Manchester Asthma and Allergy Study，MAAS，5～16岁）；英国的Avon亲子纵向队列研究（Avon Longitudinal Study of Parents and Children，ALSPAC，8～24岁）；澳大利亚的珀斯婴儿哮喘随访研究（Australian Perth Infant Asthma Follow-up Study，PIAF，1～18岁）；澳大利亚的雷恩研究（Raine Study，6～22岁）等［21-22］。平稳期至衰退期的代表研究主要包括荷兰的杜廷赫姆队列研究（Doetinchem Cohort Study，DCS，26～66岁）［23］；美国的年轻成人冠状动脉风险发展队列研究（The Coronary Artery Risk Development in Young Adults，CARDIA，25～55岁）等［24］。这些队列研究均发现了人群中不同的肺功能轨迹，并提示了早期识别低轨迹的重要性，以及造成低轨迹的早期影响因素。

迄今为止从肺生长期贯穿至衰退期的队列研究仅有两项，即塔斯马尼亚纵向健康研究（Tasmanian Longitudinal Health Study，TAHS）［25-26］和达尼丁研究（The Dunedin Study）［27］。TAHS是澳大利亚的一项纵向队列研究，是世界上规模较大、持续时间较长的呼吸系统研究之一，也是第一个从儿童期跟踪至成年后期的肺功能轨迹研究。这项研究通过对受试者从7～53岁共6个时间点的肺功能随访，确定6条第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）轨迹［25］、6条FEV₁/FVC轨迹和5条FVC轨迹［26］，并确定了4种终生肺功能模式，以及这些模式在儿童期和成年期的特征［26］。通过这项研究人们第一次知道了肺功能轨迹在人群中存在分布，并且这些轨迹通常会从儿童期一直延续到成年期。大多数的慢阻肺病患者可归因于3种低轨迹，即在儿童期肺功能偏低，随后正常或加速下降的轨迹，以及自儿童期开始就始终保持较低水平的轨迹，这3种低轨迹造成了75%的慢阻肺病负担。慢阻肺病患病率最高的是混合型肺功能障碍人群（占37%），其次是阻塞型肺功能障碍人群（占22%）。表现为混合型、阻塞型肺功能障碍的人群，其父母患有哮喘、儿童期患呼吸道疾病、成人期患哮喘和抑郁症的患病率最高；而限制模式人群则与儿童体重不足（儿童期肺部发育不良的特征）、成人肥胖相关，到中年时患多发性疾病的风险增加。低轨迹人群与正常轨迹人群相比，除了呼吸系统疾病的患病率较高外，糖尿病、OSAHS、高血压、心脏病的发病率也更高［25-26］。与TAHS类似的，新西兰的达尼丁研究也是一项从儿童期跟踪至成年中期的肺功能轨迹研究，包括9～45岁共9个时间点的肺功能随访，这项研究共确定了10条FEV₁轨迹、9条FVC轨迹和10条FEV₁/FVC轨迹，其中3种最低的FEV₁轨迹人群占总人数的19%，却在45岁时占气流阻塞人群的55%［27］。达尼丁轨迹同时也与TAHS发现的轨迹相互印证，两项研究都发现了持续低、肺功能追赶和加速下降轨迹，也均证实了低轨迹肺功能对慢阻肺病负担的重要影响。在进一步研究中，研究者发现呼吸系统症状在FEV₁/FVC轨迹受损的人群中很常见，其中许多人会在中年时就进展为慢阻肺病，这些早发型患者通常在数十年前就开始出现诸如喘息和咳痰等呼吸道症状［28］。

这些队列研究强调了肺功能轨迹的临床相关性，即随着时间的推移，哪些轨迹的人群有较高的慢阻肺病患病风险，这进一步强化了慢阻肺病前期的概念，在肺功能受损的长期临床前阶段，即在正式的基于FEV₁/FVC＜0.7阈值的诊断之前，正是早期干预的机会之窗［1］。现在人们知道了慢阻肺病可以从几种不同的肺功能轨迹进展而来，而不仅仅是加速下降的轨迹。源于不同肺功能轨迹的慢阻肺病患者可能代表不同的表型，这些表型可能具有不同的病因、预后和治疗反应，这对于优化临床管理和个体化治疗具有重要的临床意义。

三、低肺功能轨迹的影响因素

多种遗传和环境因素可能会影响人一生中的肺功能轨迹［2］。越来越多的证据支持早期生活事件对后期肺部生长和发育的重要性，并对整个生命过程中的整体健康情况产生影响［29］。遗传、母亲吸烟、母亲营养不良、子宫内生长受限、早产、支气管肺发育不良、空气污染、下呼吸道感染（特别是呼吸道合胞病毒感染）、青少年时期吸烟等因素可能导致出生时的低肺功能和（或）肺功能增长减慢，以至无法在成年早期时达到正常的肺功能峰值［30］。儿童哮喘也通常被认为是成人早期肺功能低下的危险因素［31-32］。在成年后，肺功能处于低轨迹或加速下降的几个重要影响因素为儿童期的肺功能异常、不良因素暴露（如职业暴露、污染、吸烟等）、肥胖和遗传因素等。其可能机制主要包括氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、吸入有毒颗粒和气体引起的异常炎症反应（尤其是与吸烟有关的颗粒和气体）、细胞衰老和凋亡、气道纤维化和重塑、干细胞耗竭、细胞外基质改变、自噬、对新表位的自身免疫，以及内源性抗衰老分子的减少等［33-35］。

一项系统综述汇总了9项基于人群的肺功能轨迹研究（其中包括6项出生队列），综合评价了与肺功能生长、肺功能追赶、平台期缩短和下降轨迹相关的10个风险因素，包括发生在儿童期的哮喘、哮喘家族史、下呼吸道感染、喘息、湿疹/变应性鼻炎、二手烟暴露、低出生体重、致敏状态、成年之后的活动性哮喘和个人吸烟行为，都与FEV₁的加速下降和持续低的肺功能轨迹密切相关［36］。除此之外，FEV₁的下降速度也会受到职业暴露的影响［37］。儿童期和成年期的营养不良和肥胖都与终生肺功能下降有关［38-39］。成年后的低FEV₁也与遗传相关［4，40］，研究显示，与父母双方肺功能均正常的人相比，父母有慢阻肺病病史、父母至少有一方为低肺功能的受试者FEV₁和FEV₁/FVC更低。

由此可见，儿童期的肺功能对未来健康有着深远影响，由于目前低出生体重早产儿存活率的增加，以及哮喘和过敏儿童的增加，低肺功能轨迹的人群可能会增加，这些情况都会在几十年后显著增加慢阻肺病的患病率。

四、肺功能轨迹研究带来的启发

肺功能轨迹研究给慢性气道疾病的预防和早期干预带来了新的机会，也提出了新的问题。首先异常的轨迹能否预防或逆转？人们已经知道戒烟可以降低肺功能下降的速度［41］，在青春期可观察到肺功能追赶这一现象，但并非所有的低轨迹儿童都能成功追赶，人群中能成功追赶的约为14.5%，那么肺功能追赶成功的机制是什么？成年之后能否发生？目前仍是未解之谜，但其存在凸显了在儿童期和青春期早期和反复监测肺功能的重要性［42］。因此有理由相信，可能有一个追赶的机会窗口，研究这部分追赶成功且成年后未患慢阻肺病的人群可能对慢阻肺病的预防和寻找早期的干预靶点有所帮助。此外一些纵向研究的结果表明，儿童期和青春期高水平身体训练和健康饮食与肺功能轨迹优于平均水平相关［43-44］，对于成人而言，定期体育锻炼可改变与吸烟相关的肺功能下降，并降低慢阻肺病的患病风险与延缓疾病进展［45-46］，减重可能减轻肥胖人群中与年龄相关的肺功能下降［47］。

其次，在临床实践中，不同的慢阻肺病患者可能源自不同的肺功能轨迹，其预后可能不同，这些不同的轨迹是否有不同的生物学机制，以及是否有相应的个体化治疗方法？目前仍不明确。

最后，人们该如何将这些肺功能轨迹研究成果应用于临床实践？这些已知的肺功能轨迹如何帮助人们更早地去发现患者可能出现的肺功能异常？没有呼吸道症状的人群极少会主动检测肺功能，如何在患者肺功能仍在正常范围时就筛选出那些在今后大概率会出现异常的人群？当发现患者肺功能异常后，如何区分这是一位曾经达到肺功能峰值，但后来加速下降的患者，还是在儿童期或青春期就处于低轨迹的患者？由于多数患者都没有早期肺功能测量数据，因此生物标志物可能是一个可行的方法，如克拉拉细胞蛋白16（Clara cell secretory protein 16，CC16）。有研究显示血清CC16可以区分肺功能加速下降和正常下降的人群［48］。另外，一些研究建议可以像类似于儿童身高和体重发育图表那样，也将肺功能轨迹的图表用于儿童和成人的肺部健康监测。近期ERS的临床研究合作组织CADSET推出了一款免费的“肺功能追踪器”在线程序(https：//gli-calculator.ersnet.org/lung_tracker/)，用于监测和可视化个人肺功能随时间的变化，并尽可能地早期发现肺部健康的不良改变［3］。在这个程序中，肺功能轨迹覆盖了4～90岁的几乎整个人类生命周期，通过输入个人的年龄、身高、性别、种族，以及FEV₁、FVC的实测值或Z值（指肺功能实测值偏离预计值的程度），就可以看到个体肺功能在整个人群中所处的水平，若能提供多次的肺功能随访数据，还能明确个体所处的肺功能轨迹，并提示个体肺功能增长或下降的速度是否正常。该研究建议使用肺功能图表来监测个体所遵循的轨迹，从而帮助医生早期发现潜在的不良改变，及时干预和优化管理。

五、现有研究的局限

首先，目前的肺功能轨迹数据几乎均来自高收入国家，其中受试者主要是高加索人，因此其研究结论是否适用于我国人群尚不清楚。截至目前，我国仍缺乏基于人群的随时间自然变化的肺功能指标数据。其次，由于大型队列研究中的肺功能检测牵涉较大的人力物力投入，因此现有研究涉及的肺功能参数有限，大多数研究只观察了FEV₁的变化，少数研究涉及FVC、FEV₁/FVC。虽然FEV₁是代表通气功能的参数之一，但以FEV₁作为唯一的参数来代表肺功能，显然并不全面。最后，许多研究提示了幼儿期和儿童期哮喘对今后肺功能的深远影响，然而在队列研究中对婴幼儿的哮喘诊断通常是基于临床观察、患者父母回忆、父母问卷来确定的，缺乏肺功能测试数据作为客观依据。同时儿童肺部发育异常导致的如呼吸困难、喘息和咳嗽等症状也很容易被误诊为哮喘或支气管炎。

生命存在于呼吸之间，肺功能轨迹研究不仅为呼吸系统疾病的防控开辟了新路径，也为其他慢性病的早期干预提供了重要启示。在我国，以慢阻肺病为代表的慢性气道疾病负担沉重，患者在确诊时往往为时已晚。肺功能轨迹研究为了解慢阻肺病的起源和发展提供了革命性的视角，让人们意识到肺功能异常可能在早期就有致病根源，从而有机会更早去识别那些将来“注定”会出现肺功能异常的人群。当前肺功能测定在临床中的应用远远不足，尽早开始肺功能检测对于每一个人而言都至关重要。未来的研究应关注基于多维度数据构建精准的轨迹预测模型，以及如何将轨迹分析转化为可操作的临床决策工具，最终实现从“疾病治疗”向“健康轨迹管理”的转变。

（参考文献略）

作者：曹璐¹ 解立新²；单位：¹解放军总医院第一医学中心呼吸与危重症医学科，北京 100853；²解放军总医院第八医学中心呼吸与危重症医学部，北京 100091；通信作者：解立新，Email：xielx301@126.com

引用本文：曹璐,解立新.肺功能轨迹研究进展:从生命历程视角探索慢性阻塞性肺疾病的起源与防治[J].国际呼吸杂志,2025,45(10):829-835.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20250422-00229.

本文转载自订阅号“国际呼吸杂志”

原链接戳：【专题笔谈】肺功能轨迹研究进展：从生命历程视角探索慢性阻塞性肺疾病的起源与防治

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本文完

责编：Jerry