摘要

Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和表皮松解症（epidermalnecrolysis，TEN）是一种累及皮肤黏膜的急性严重的致死性疾病，最常见的原因是药物因素导致，其中包括各种致敏性抗生素、非甾体抗炎药等。目前尚未见程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂引起免疫相关性Stevens-Johnson综合征/表皮松解症报道。2024年4月11日重庆医科大学附属璧山医院呼吸与危重症医学科收治了1例原发性支气管肺癌男性患者。该患者因“右肺鳞癌 T3N3M1b ⅣA期，驱动基因KRAS G12S PD-L1阴性，PS 0分”于2024年3月25日行第3周期“替雷利珠单抗200 mg，白蛋白紫杉醇400 mg，卡铂450 mg”抗肿瘤治疗，2024年4月9日出现Stevens-Johnson综合征和表皮松解症，表皮松解面积达到95%以上，通过停用免疫抑制剂，抗感染、糖皮质激素、营养支持及免疫球蛋白等综合治疗后，患者最终治愈，顺利出院。

Stevens-Johnson综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）和表皮松解症（epidermalnecrolysis，TEN）是一种累及皮肤黏膜的急性严重的致死性疾病 ［ 1 ］ ，最常见的原因是药物因素导致。临床上主要表现为皮肤黏膜表皮红肿、水疱，甚至大面积破溃，最终导致皮肤黏膜屏障破坏引起严重感染导致死亡 ［ 2 ］ 。由于其发病率低，致死率高，早诊断早治疗至关重要，本文旨在通过1例SJS/TEN的诊治过程，提高临床医生对该病的认识。

临床资料

患者男，55岁，因“肺鳞状细胞癌3个月余，全身水疱2 d”于2024年4月11日入院。患者3个月前于重庆医科大学附属璧山医院行胸部增强CT，可见右肺上叶分叶状团块影，周围多发小结节影，结合病史考虑肺癌伴肺内转移（ 图1 ）；气管镜检查发现右主支气管、中叶支气管开口新生物，肿瘤可能性大；病理活检及免疫组织化学检测：鳞状细胞癌伴大片坏死（ 图2 ）；肿瘤驱动基因检测：KRAS NM_004985.5 exon2 c.34G>Ap.G12S 拷贝数 0.96%；PD-L1检测提示TPS 0.1%。诊断为原发性支气管肺癌（右肺鳞癌 T 3N 3M 1b IVA期，驱动基因KRAS G12S PD-L1阴性，PS 0分），肺部继发恶性肿瘤，纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，颅内继发恶性肿瘤。

患者及家属因经济原因拒绝使用KRAS G12C突变抑制剂Sotorasib及Adagrasib，遂于2024年1月31日给予“替雷利珠单抗200 mg，白蛋白紫杉醇400 mg，卡铂450 mg”抗肿瘤治疗。2024年3月25日行第3周期免疫联合化疗方案。2024年3月25日使用替雷利珠单抗200 mg，2024年3月26日使用白蛋白紫杉醇400 mg，卡铂450 mg化疗。2024年4月9日患者头面、四肢躯干出现皮肤大片红斑、水疱，水疱破溃后露出大片糜烂面，阴茎、睑结膜、口腔黏膜糜烂（ 图3 、 4 ）。表皮松解面积达到95%以上。

图1 患者男，55岁，胸部CT提示右肺上叶分叶状团块影，周围多发小结节影，结合病史考虑肺癌伴肺内转移 

图2 活检病理检查结果显示，鳞状细胞癌伴大片坏死 HE染色

图3 口腔黏膜、头面部皮肤糜烂

图4 患者胸前壁皮肤可见大量水疱

入院后治疗方案如下：

（1）皮肤科、泌尿科、眼科、烧伤科、营养科、临床药师行多学科会诊（multi-disciplinary treatment，MDT）。

（2）给予人免疫球蛋白0.4 g·kg -1·d -1，静脉滴注甲泼尼龙60 mg，1次/d，6 d后减量为40 mg，1次/d，口服枸地氯雷他定片8.8 mg，1次/d。

（3）为降低交叉感染风险，调整为单间隔离。

（4）加强全身皮肤及黏膜（口腔、眼部及阴茎黏膜）护理，预防感染：常规口腔护理；眼部护理给予加替沙星滴眼液预防感染，妥布霉素地塞米松眼膏抗炎，重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶滋润眼睑；皮肤护理给予局部细针穿刺引流，引流液行细菌学培养，外用长效抗菌敷料喷剂及莫匹罗星软膏，减少皮肤受压、摩擦、保持创面清洁干燥。

（5）全身支持治疗：给予营养支持和积极补液，维持内环境稳定，因皮肤大面积受损，体液丢失，故积极补液以维持水电解质平衡、预防外周组织低灌注及休克；预防性应用质子泵抑制剂（PPI），因患者长期使用糖皮质激素（简称激素），可能存在胃肠黏膜受损，给予PPI预防应激性溃疡及消化道出血；预防性给予碳酸钙D3。

（6）全身抗感染治疗：2024年4月16日患者胸前及手臂多处出现脓疱，除了穿刺引流、外用莫匹罗星软膏外，2024年4月17日开始给予利奈唑胺600 mg，1次/12 h，抗感染治疗至2024年4月25日（期间2024年4月19日脓疱分泌物培养阳性：甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌）。

经以上治疗后，患者全身皮肤逐渐恢复（ 图5，6 ），治愈出院，后续停用免疫治疗，可选用Sotorasib并拟2个月后评估，必要时联合化疗。

图5，6 患者治疗后全身皮肤恢复正常

讨论

药物与不良反应关联性评估：回顾患者整个用药过程，患者于2024年3月25日使用替雷利珠，2024年3月26日使用卡铂+紫杉醇，于2024年4月9日出现皮疹。为了尽可能找到导致患者出现SJS/TEN的药物，根据国家药物不良反应监测中心药物与不良反应关联的标准，我们使用Naranjo评分表以评估患者发病与药物关联性。姚雄宇等学者报道的替雷利珠单抗导致Stevens-Johnson综合征相关文章中也采用了 Naranjo评分表对替雷利珠单抗与SJS的关联性进行分析 ［ 3 ］ 。Naranjo评分判定结果分为四级：不可能（≤0分）；可能（1~4分）；极有可能（5~8分）；确定（≥9分）。我们根据Naranjo评分表对替雷利珠、卡铂、白蛋白紫杉醇药物进行评分，最后得分：3分、2分、3分，均为“可能”。虽然替雷利珠与白蛋白紫杉醇得分一样，但是考虑以下三个方面的因素，我们考虑替雷利珠引起SJS/TEN可能性最大。首先：替雷利珠的半衰期为（13.30±2.95）d，最长16.25 d，该患者从最后一次使用替雷利珠到出现皮疹线索日时间为15 d，在替雷利珠半衰期内；反观白蛋白紫杉醇半衰期13~27 h，卡铂半衰期24 h，患者出现皮疹的时间远远超过其半衰期；另外SJS/TEN的发病机制是T细胞介导的免疫反应，而替雷利珠作为免疫检查点抑制剂，它的作用机制是通过阻止PD-1与其配体PD-L1的结合，从而增强T细胞的免疫应答，而SJS/TEN的发病机制主要涉及药物特异性细胞毒性T细胞的激活，目前已有诸多文献报道替雷利珠单抗导致患者发生SJS/TEN的发病机制可能与PD-1阻断介导的过度活化相关 ［ 4 , 5 ］ ；另外，在《免疫检查点抑制剂相关皮肤不良反应诊治中国专家共识》2024年版中也明确指出免疫检查点抑制剂的严重不良反应中包括了SJS/TEN ［ 6 ］ 。因此，基于以上三点，我们和临床药师慎重讨论后考虑替雷利珠引起患者皮肤毒副反应的可能性最大。

替雷利珠单抗导致患者严重免疫相关性不良事件的文献回顾：石金芳和蒋玲 ［ 7 ］ 通过文献分析，报道了5例使用替雷利珠后发生SJS/TEN的患者的临床特点，发现不良反应常见于老年人，特别是TEN更易发生。这可能与老年患者免疫力下降并与其基础疾病多且合并用药较多有关。本例患者亦为老年，但没有基础疾病。李世洋等 ［ 8 ］ 报道了1例患者确诊ⅣA期的肺鳞癌患者，采用卡铂+紫杉醇化疗联合替雷利珠免疫治疗的方式，第1个周期后腹部出现皮疹伴瘙痒，第2个周期皮疹加重，第3个周期停用替雷利珠单抗免疫治疗，仅使用紫杉醇加卡铂化疗后未出现皮肤不良反应，第4个周期再次加用替雷利珠单抗免疫治疗后，全身皮肤出现剥脱性皮炎。由于替雷利珠的使用与不良反应出现的时间有明显时间关联性，故考虑替雷利珠单抗导致了剥脱性皮炎。该研究中患者采用的肿瘤治疗方式与本例报道一致，该研究提到患者在第1周期后就出现了皮疹，而本例患者前面2个周期均未出现皮疹，却在第三周期用药后直接发生 SJS/TEN。另外亦有学者报道替雷利珠单抗相关皮肤不良反应多发生在治疗7 ~177 d后出现 ［ 9 ］ ，本例患者在第一次使用替雷利珠免疫治疗69 d后出现，符合文献报道。我们在使用免疫抑制剂时，应加倍注意红斑和皮疹，这可能是严重的皮肤不良反应的迹象。早期发现和干预可以保证药物的安全使用，为患者提供更大的临床效益。

SJS/TEN的治疗：首先及早识别及诊断至关重要，一旦诊断后需立即停用引起SJS/TEN的药物，可使用糖皮质激素和免疫球蛋白等药物。虽然糖皮质激素的使用目前存在争议，有的学者认为糖皮质激素可能导致SJS/TEN继发感染，因此不推荐使用糖皮质激素治疗，但《2023CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》则建议永久性停用免疫检查点抑制剂，使用泼尼松或者甲泼尼松龙1~2 mg·kg -1·d -1，入住ICU或者烧伤病房，耳鼻喉科、眼科、泌尿外科、皮肤科会诊。另外有学者发现特异性药物能够有效阻断角质形成细胞的凋亡，研究最多的是糖皮质激素和针对TNF-α药物，在TEN早期给予糖皮质激素冲击治疗能降低病死率而不延长治愈时间。Tébar Calo等 ［ 10 ］ 也发现早期采用大剂量糖皮质激素治疗可控制病情，促进愈合，降低病死率，因此本例患者使用了糖皮质激素。另外，静脉注射免疫球蛋白能够阻断由Fas/FasL介导的角质形成细胞凋亡 ［ 11 ］ ，还能够阻断炎性细胞因子及中和毒素，具有独特的调节作用。同时《Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮松解症诊疗专家共识》 ［ 12 ］ 也建议使用免疫球蛋白0.4 g/kg治疗Stevens-Johnson 综合征/中毒性表皮松解症。该患者入院后立即请皮肤科、泌尿科、眼科、烧伤科、营养科、临床药师行多学科会诊（MDT），MDT根据以上研究结果，最终选择使用人免疫球蛋白，静脉滴注甲泼尼龙并联合枸地氯雷他定片减轻皮肤毒性；通过外用药物及细致的护理，减轻黏膜损害；给予利奈唑胺全身抗感染治疗；给予肠内营养全身支持治疗；注意水电解质平衡，维持内环境稳定；使用质子泵抑制剂预防应激性溃疡出血；补充钙剂避免激素副反应。最终，患者的皮肤毒副反应在患者入院治疗两周后被治愈，患者顺利出院。

从该患者诊治过程中，我们得到的经验教训：尽量早期识别免疫不良反应，尤其是皮肤不良反应；免疫球蛋白、糖皮质激素的及时使用至关重要；MDT在该患者抢救中起到了多学科协同作用，不仅制定了针对SJS/TEN治疗的方案，同时制定了维持内环境稳定的方案；同时微生物培养、药敏试验、抗感染时机及抗菌药物合理使用均对其预后起到了至关重要的作用；最后，院内感染的防控及修护皮肤黏膜、营养支持亦有助于患者的救治。

综上，目前免疫治疗在肺恶性肿瘤患者治疗中发挥着重要作用，同时从安全管理免疫治疗患者角度出发，相关专业的医生应该对免疫治疗副反应引起足够重视，尽量早期识别及处理，为肺癌患者长生存制定更加合理的方案。

参考文献（略）

作者：郝红 王蔚 冉雪梅 李梦琦 刘碧翠 王开金；第一作者单位：重庆医科大学附属璧山医院呼吸与危重症医学科；通信作者：王开金，重庆医科大学附属璧山医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 郝红, 王蔚, 冉雪梅, 等. PD-1抑制剂致免疫相关性Stevens-Johnson综合征及表皮松解症1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(2): 142-145. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240517-00261.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【病例报告】PD-1抑制剂致免疫相关性Stevens-Johnson综合征及表皮松解症1例

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本文完

责编：Jerry