目的：探讨首诊慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseas，简称慢阻肺）患者诊断延误时间（从出现症状至确诊的时间）与 2 型炎症负担［即通过外周血EOS计数、EOS%及呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide, FeNO）等指标评估炎症状态的持续程度］之间的关系。

方法：本研究为一项单中心、观察性研究，纳入2023年6月—2024年12月我院呼吸科门诊首次确诊为慢阻肺的患者，再根据2017年西班牙慢阻肺指南诊断出哮喘-慢阻肺重叠（asthma-COPD overlap，ACO），收集患者性别、年龄、症状出现时间、既往1年急性加重史、肺功能指标、呼出气一氧化氮和血嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）等2型炎症指标等临床资料。分析2型炎症负担与诊断延误时间的相关性及其影响因素。

结果：共纳入195例首诊患者，其中慢阻肺98例，ACO 97例。总体人群、慢阻肺和ACO的诊断延误的平均时间分别为18.0 （2.8，37.5）月、24.0 （1.0，60.0）月和16.5 （3.0，36.0）月，慢阻肺组和ACO组之间的诊断延误的平均时间无统计学差异（P>0.05）。慢阻肺患者血EOS计数、EOS%与FeNO水平中位数分别为180个/μL、1.9%和18 ppb，ACO组患者为350个/μL、4.7%和28 ppb，ACO组2型炎症水平明显高于慢阻肺组（P均<0.001）。所有入组患者的诊断延误时间与血EOS计数及EOS%显著相关（分别的，r=0.159，0.152，P均<0.05）。FeNO与慢阻肺诊断延误时间无明显相关性（P>0.05）。有哮喘病史和既往1年急性加重史的患者诊断延误时间均更长，血EOS水平更高（P均<0.05）。二元logistic回归分析发现，在总人群和单纯慢阻肺患者中，BMI和诊断延误时间是血EOS计数水平的独立影响因素（P均<0.05）。

结论：单纯慢阻肺患者诊断延误时间越长，其2型炎症负担更严重，临床需关注慢阻肺早期症状识别，早期干预。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseas，COPD，简称慢阻肺）严重危害人类健康，中国约有1亿慢阻肺患者[1]。慢阻肺管理主要困境之一是早期评估与诊治不足。Yunus Çolak等[2]纳入95288名年龄在20至100岁人群，结果发现慢阻肺的漏诊率高达78%；漏诊的慢阻肺患者，无论有无症状，其患肺炎以及急性加重风险均增加，有症状的漏诊慢阻肺患者死亡风险明显增加。我国慢阻肺漏诊率同样较高，2018年全国流行病学调查显示，我国慢阻肺漏诊率高达70%[1]。2018年本课题组首次报道在首诊慢阻肺患者中，从出现症状到诊断的时间（诊断延误时间）平均为3年，且与疾病严重程度显著正相关[3]，支持慢阻肺早诊不足与疾病负担相关。研究亦表明早期诊断并获得规范管理的慢阻肺患者后期因呼吸系统疾病使用医疗保健资源更少[4]。因此，针对漏诊慢阻肺，临床如何更早地识别和探寻影响预后的指标非常重要。

近年来，2型炎症在慢阻肺诊治评估的作用备受关注，亦作为重要的可治疗特质[5，6]。其中，外周血嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）是慢阻肺2型炎症主要指标之一。研究发现，血EOS水平升高可预测正常人群肺功能下降[7]，也能帮助预测慢阻肺患者肺功能下降和急性加重风险[8]。血EOS也可预测慢阻肺对吸入性糖皮质激素（ICS）的治疗反应性[9，10]。2024年慢阻肺全球倡议（GOLD）新增血EOS计数作为慢阻肺初始评估的重要项目之一[11]。提示外周血EOS可能是慢阻肺早期评估及风险预测的重要指标。

呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide, FeNO)是检测气道2型炎症的有效生物标志物，无创且简单易行，适合基层常规开展。既往研究发现慢阻肺患者的水平偏高，且FeNO可反映气道EOS炎症[12]。提示FeNO亦可能作为慢阻肺早期评估的指标。

慢阻肺早期症状具有隐匿性和非特异性，导致肺功能检查不及时，很多患者诊断延误。2型炎症参与了慢阻肺的发生发展，与慢阻肺急性加重及预后有关，然而，对于有早期呼吸道症状但尚未确诊的慢阻肺患者，2型炎症是否与诊断延误时间有关，既往急性加重史是否与诊断延误时间有关尚未见报道。

本研究主要在前期研究基础上进一步探讨慢阻肺诊断延误时间与2型炎症指标的关系及可能影响因素，为慢阻肺的早期风险评估和精准治疗提供新的思路。

1、资料和方法

1.1 研究对象

纳入2023年6月—2024年12月就诊于南方医科大学南方医院呼吸科门诊且首次诊断为慢阻肺的患者。

慢阻肺诊断标准：参考2023GOLD指南[13]：① 以慢性咳嗽、咳痰或呼吸困难为主要临床表现；② 吸烟≥10包年或同等暴露史；③ 存在持续性气流受限，即舒张后第一秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC）<0.70。

哮喘-慢阻肺重叠（ACO）诊断标准：根据2017年西班牙慢阻肺指南[14]：首先符合慢阻肺诊断标准，即年龄≥35岁、吸烟（或既往吸烟）≥10包年和舒张后FEV1/FVC<0.7；其次需要符合以下标准之一可诊断ACO：当前诊断为哮喘、支气管舒张试验强阳性（舒张后FEV1改善≥400 mL和15%）和血EOS计数≥300个/μL。

排除标准：既往诊断慢阻肺，或合并肺部感染、间质性肺病、肺部肿瘤等其他呼吸系统疾病；入组前4周内接受含ICS吸入治疗的患者。

1.2 研究设计及诊断延误时间定义

本研究为一项单中心、观察性研究，收集患者性别、年龄、吸烟史、诊断延误时间、既往1年急性加重史、FeNO、血EOS计数和%、肺功能检查等数据。本研究已取得南方医院伦理委员会的伦理批准（编号：NFEC-2022-451）。

诊断延误时间定义为：既往有明确吸烟史≥10包年或同等暴露史的患者，出现慢性咳嗽、咳痰、气喘等呼吸道症状至诊断慢阻肺的时间。

1.3 统计分析

应用SPSS27.0统计软件进行数据分析。对计量资料先进行正态性检验，服从正态分布的用均数±标准差表示，不服从正态分布的用中位数（第一四分位数，第三四分位数）表示。采用T检验、非参数检验或卡方检验分析组间是否存在统计学差异。使用Spearman相关分析进行简单相关性分析。血EOS计数和%的影响因素分析则先进行单因素分析，将P<0.1的相关因素纳入二元logistic回归模型进一步分析。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2、结果

2.1 基线资料

本研究共纳入195例符合纳排标准的首诊患者，其中慢阻肺患者98例，ACO患者97例。总体人群的年龄为63.0 （56.0，69.0）岁，男性患者179例（91.8%），吸烟患者171例（87.7%），诊断延误时间18（3，42）月。慢阻肺组和ACO组的诊断延误时间分别为24 （1，60）和18 （3，36）月，组间无统计学差异（P>0.05）。慢阻肺组的FeNO、血EOS计数和%均低于ACO组（P均<0.001）。结果见表1。

2.2 2型炎症组和非2型炎症组的临床特征差异

2.2.1 总人群中2型炎症组和非2型炎症组的临床特征差异

以血EOS计数=150个/μL和血EOS%=2.5%作为 2型炎症的界值[15-17]，将患者分为2型炎症组与非2型炎症组。较血EOS计数<150个/μL组，血EOS计数≥150 个/μL组的身体质量指数（BMI）更高（P<0.05），有哮喘病史及既往1年急性加重史的患者占比更高（P均<0.05），诊断延误时间更长（P<0.05）；两组在性别、年龄、吸烟包年、FeNO水平、基线肺功能以及肺功能严重程度（GOLD分级）上均无统计学差异（P均>0.05）。较血EOS%<2.5%组，血EOS%≥2.5%组有哮喘病史及既往1年急性加重史患者占比更高（P均<0.05），两组在性别、年龄、BMI、吸烟包年、FeNO水平、基线肺功能、肺功能严重程度（GOLD分级）以及诊断延误时间等指标上均无统计学差异（P均>0.05）。结果见表2。

以FeNO=25 ppb作为2型炎症界值[18]，将患者分为2型炎症组和非2型炎症组，FeNO≥25 ppb的患者血EOS计数及EOS%更高（P均<0.05），两组在性别、年龄、BMI、吸烟包年、哮喘病史占比、既往1年急性加重占比、基线肺功能以及肺功能严重程度（GOLD分级）、诊断延误时间上均无统计学差异（P均>0.05）。结果见表2。

2.2.2 单纯慢阻肺患者2型炎症组和非2型炎症组的临床特征差异

在单纯慢阻肺患者中，较血EOS计数<150个/μL组，血EOS计数≥150 个/μL组有哮喘病史的患者占比更高（P均<0.05），诊断延误时间更长（P<0.05）；两组在性别、年龄、BMI、吸烟包年、FeNO水平、既往1年急性加重史占比、基线肺功能以及GOLD分级上均无统计学差异（P均>0.05）。血EOS%高、低组患者在性别、年龄、BMI、吸烟包年、哮喘病史占比、既往1年急性加重史占比、FeNO水平、基线肺功能、GOLD分级以及诊断延误时间等指标上均无统计学差异（P均>0.05）。较FeNO<25 ppb组，FeNO≥25 ppb组患者BMI更低（P<0.05），两组在性别、年龄、吸烟包年、哮喘病史占比、既往1年急性加重史占比、血EOS计数及血EOS%、基线肺功能、GOLD分级、诊断延误时间上均无统计学差异（P均>0.05）。结果见表3。

2.2.3 ACO患者中2型炎症组和非2型炎症组的临床特征差异

在ACO患者中，较血EOS计数<150个/μL组，血EOS计数≥150 个/μL组有哮喘病史及既往1年急性加重史的患者占比更高（P均<0.05）；两组在性别、年龄、BMI、吸烟包年、FeNO水平、基线肺功能、GOLD分级以及诊断延误时间上均无统计学差异（P均>0.05）。血EOS%高、低组患者在性别、年龄、BMI、吸烟包年、哮喘病史占比、既往1年急性加重史占比、FeNO水平、基线肺功能、GOLD分级以及诊断延误时间等指标上均无统计学差异（P均>0.05）。较FeNO<25 ppb组，FeNO≥25 ppb组患者GOLD分级更低、基线肺功能FEV1、FEV1%预计值、FEV1/FVC、最大呼气中段流量（MMEF）、MMEF%预计值更高（P<0.05），两组在性别、年龄、BMI、吸烟包年、哮喘病史占比、既往1年急性加重史占比、血EOS计数、血EOS%、诊断延误时间上均无统计学差异（P均>0.05）结果见表4。

2.3 诊断延误时间与2型炎症的相关性分析

总体人群分析发现，诊断延误时间与血EOS计数和%呈正相关（r分别为0.174和0.186，P分别为0.015和0.009）。慢阻肺组诊断延误时间与血EOS计数（r=0.235，P=0.02）及EOS%（r=0.206，P=0.042）呈正相关；ACO组诊断延误时间也与血EOS计数（r=0.211，P=0.038）及EOS%（r=0.232，P=0.022）呈正相关。而总体人群、慢阻肺组和ACO组诊断延误时间和FeNO水平均无明显相关性（P均>0.05）。

按诊断延误时间分组：分为0年、0~1年、≥1年三个组，分析组间2型炎症指标差异。结果发现，三组间FeNO水平中位数分别为：19ppb、22ppb、21ppb，组间无显著差异（P>0.05）。诊断延误时间≥1年组血EOS计数（中位数260个/μL）高于0年组（中位数120个/μL）（P<0.05），其余组间血EOS水平与诊断延误时间差异无统计学意义（P均>0.05）（图1）。

图1 诊断延误时间与2型炎症的关系 A:诊断延误时间与FeNO；B:诊断延误时间与血EOS 计数；C.诊断延误时间与血EOS%；*P<0.05。

2.4 诊断延误时间与BMI、吸烟状态、哮喘病史、既往1年急性加重史的关系

2.4.1 诊断延误时间与BMI的关系

按中国BMI分类标准分级，1级：BMI<18.5 kg/m2，2级：18.5 kg/m2≤BMI<24 kg/m2，3级：24 kg/m2≤BMI<27.9 kg/m2，4级：BMI≥28 kg/m2；各级分别有15例（7.7%）、98例（50.3%）、63例（32.3%）和19例（9.7%）患者。在总体人群、单纯慢阻肺患者和ACO患者中，四组间的诊断延误时间均无统计学差异（P均>0.05）。

2.4.2 诊断延误时间与吸烟状态的关系

按照吸烟情况分为无吸烟组23例（11.8%）、当前吸烟组119例（61.0%）、既往吸烟组53例（27.2%）。在总体人群、单纯慢阻肺患者和ACO患者中，三组间的诊断延误时间均无统计学差异（P均>0.05）。

2.4.3 诊断延误时间与哮喘病史的关系

按照有无哮喘病史分为有哮喘病史组64例（32.8%）和无哮喘病史组131 例（67.2%）。在总体人群、单纯慢阻肺患者和ACO患者中，有哮喘病史组诊断延误时间显著长于无哮喘病史组（中位数分别为：24/12，36/12，24/12个月，P均<0.05）。

2.4.4 诊断延误时间与既往1年急性加重史的关系

按照既往1年有无急性加重史分为既往1年有急性加重史组52例（26.7%）和既往1年无急性加重史143例（73.3%）。在总体人群和ACO患者中，既往1年有急性加重史的患者诊断延误时间更长（中位数分别为：24/18，18/12个月）（P<0.05），而单纯慢阻肺患者中，两组间诊断延误时间无统计学差异。

2.5 血EOS计数与血EOS%的简单相关性分析

Spearman相关性分析发现，血EOS计数和血EOS%均与BMI、哮喘病史、既往1年急性加重史、FeNO水平、诊断延误时间呈正相关关系（P均<0.05）。结果见表5。

2.6 血EOS计数与血EOS%的多因素分析

按诊断延误时间分组：分为0年、0~1年、≥1年三个组。将血EOS计数转变为二分类变量，以血EOS计数作为因变量，将BMI、哮喘病史、既往1年急性加重史、FeNO水平、诊断延误时间分组作为自变量，使用二元logistic回归分析发现，在总人群中，BMI、哮喘病史、既往1年急性加重史、诊断延误时间是血EOS计数的独立影响因素（P均<0.05）；在单纯慢阻肺患者中，BMI和诊断延误时间是血EOS计数的独立影响因素（P均<0.05）；在ACO患者中，既往1年急性加重史是血EOS计数的独立影响因素（P<0.05）结果见表6。

3、讨论

本研究首次报道慢阻肺诊断延误时间与2型炎症指标血EOS水平有关，诊断延误时间越长，2型炎症负担越重。

本研究入组对象诊断延误时间中位数为18个月，较课题组2018年的研究报道3年明显缩短，提示慢阻肺整体管理水平明显提高。本研究的诊断延误时间与肺功能严重程度未见明显相关，与课题组前期研究并不一致[19]，这可能与本研究入组对象疾病严重程度相对较轻（FEV1%中位数58.25%）及样本量相对较小有关。

本研究中血EOS计数中位数为220个/μL，血EOS计数≥150个/μL比例为63.6%，超过300个/μL比例为31.3%，与既往研究相对一致[20]。本研究发现外周血EOS计数高的慢阻肺患者诊断延误时间更长，既往1年急性发作发作风险增高，血EOS计数超过300个/μL的患者既往1年急性发作率高达47.5%，且急性加重史是血EOS%的独立影响因素。既往研究显示血EOS水平高与慢阻肺患者未来急性加重风险增加有关[21]，美国一项大型回顾性队列研究亦显示，血EOS计数更高的慢阻肺患者更有可能出现中度或重度恶化，医疗资源及经济负担更重，这种负担随着血EOS计数的升高而增加[22，23]。上述提示临床对于出现慢性呼吸道症状，外周血EOS≥150个/μL，尤其是超过300个/μL或EOS%≥2.5%的患者，更需综合评估并适时干预。

本研究中FeNO水平与慢阻肺诊断延误时间无明显相关性。既往研究显示，慢阻肺患者血EOS计数及%与FeNO水平显著相关[24，25]，本研究中FeNO水平与血EOS水平相关，但FeNO水平不是血EOS水平的独立影响因素，提示FeNO水平可能受多种因素影响，FeNO联合外周血EOS或更具有价值，其确切作用有待进一步阐明。

本研究显示，有哮喘病史的慢阻肺患者诊断延误时间更长，表现出更高的血EOS计数、EOS%水平和既往1年急性发作率。提示临床需要重视哮喘病史采集以及定期肺功能检查，有哮喘病史慢阻肺患者更容易出现对症状的耐受，更不易早期诊断。二元logistic回归分析发现哮喘病史和诊断延误时间是血EOS计数的独立影响因素，提示诊断延误时间与2型炎症负担的关系不受哮喘病史影响。

本研究中慢阻肺与ACO诊断延误时间无明显差异，这与前期研究一致[3]。相比无哮喘病史的慢阻肺患者，具有哮喘病史的慢阻肺表现出更长的诊断延误时间，这种差异的原因尚不清楚，可能与有些患者既往有哮喘病史，但慢阻肺首诊时医生评估无哮喘诊断有关。

既往研究发现，普通人群中BMI和血EOS计数之间呈非线性相关[26]，Peerboom等[27]在1217名哮喘患者的队列中未发现BMI与血EOS计数之间存在关联。本研究中慢阻肺患者BMI与血EOS水平相关，是血EOS水平和EOS%的独立影响因素，但与诊断延误时间无关。提示慢阻肺早期评估中亦需要考虑BMI可能带来的影响。

研究显示，慢阻肺吸烟状态与血EOS水平有关，既往吸烟患者血EOS水平显著高于当前吸烟患者[28]，这与本研究结果一致。然而，多因素分析显示，吸烟状态不是血EOS水平的独立影响因素。因此，吸烟与血EOS水平的关系及在慢阻肺早期评估的作用尚待进一步研究。

本研究是一项单中心、观察性研究，仅纳入门诊就诊且接受血常规、FeNO、肺通气功能检查的首诊慢阻肺患者，很多慢阻肺患者因非首诊、检验检查不完善未纳入研究，可能出现偏倚。研究结果尚需要多中心、前瞻性、大样本研究进行验证。

总之，本研究提示慢阻肺诊断延误时间与更重的2型炎症负担及疾病风险有关，临床需加强识别，以促进慢阻肺的早期评估和优化管理。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

参考文献略。

引用本文：王珺娆, 龚钊乾, 陈美佳, 徐桂铃, 赵雪莹, 叶艳梅, 黄海伦, 张茜, 吴婕, 陈垚欣, 赵文驱, 赵海金. 慢性阻塞性肺疾病诊断延误时间与2型炎症指标升高有关. 中国呼吸与危重监护杂志, 2025, 24(8): 533-541. doi: 10.7507/1671-6205.202506090

本文转载自订阅号“中国呼吸与危重监护杂志”

原链接戳：【论著】慢性阻塞性肺疾病诊断延误时间与2型炎症指标升高有关

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本文完

责编：Jerry