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一、病史资料
患者男，51岁，既往“陈旧性肺结核”等病史。以“右眼视力下降半年。”为主诉入院。患者于半年前因“双眼真菌性眼内炎”先后与于我院“双眼玻璃体切除术+玻璃体腔注药术+硅油注入术”“左眼白内障摘除+人工晶体植入术”，术后视力稍提高，现来我院复诊，查体发现“右眼白内障，左眼前房硅油残留”，收入院。入院后于当天晚上出现发热、畏寒、呕吐，转呼吸科继续诊治。
二、诊疗过程
1.临床表现：发热，最高体温37.7℃，畏寒、呕吐，零星咳嗽，咳少许白粘痰，无胸闷、胸痛、咯血，双肺呼吸音粗，可闻及少许湿性啰音。胸片示左上肺阴影，较前明显增大，进一步完善胸部CT。
2.胸部CT平扫显示：对比2025-02-01日前片，双肺上叶见斑片状、条索状、结节状密度增高影。部分病灶内见钙化，左肺上叶为著，左肺上叶较前密实，范围较前增大。未排肿瘤可能，拟行肺活检以明确。
3.完善肺穿刺活检并超声引导下置管脓液引流，“左上肺”穿刺组织示：较多慢性炎细胞浸润及组织细胞反应，考虑炎性病变，组织经重切片，未能见肿瘤性病变及典型结核表现。取左肺穿刺组织外送NGS。置管引流出红褐色血性脓液。
三、病原学检查
1.炎症指标：超敏C反应蛋白99.06(mg/L)↑，降钙素原0.25(ng/mL)↑，白细胞计数 9.97(10^9/L)↑，中性粒细胞绝对计数 8.96(10^9/L)↑
2.胸液生化：浑浊脓血样，比重1.040（＞1.018为渗出液），李凡他试验阳性，蛋白定量60g/L，红细胞1.152，有核细胞390.447(10^9/L)，多形核84%，单形核16%。
3.血浆内毒素两项：脂多糖0.0151EU/mL（阴性）真菌葡聚糖：540.8pg/mL（阳性）
7月21号送检眼睛分泌物，涂片可见：WBC 2+；染色：少量真菌菌丝，7月27号眼睛分泌物延长培养：2+烟曲霉菌。
图1：革兰氏染色涂片镜检见丝状真菌（眼睛分泌物）
图2：血平板见曲霉生长（眼睛分泌物）
图3：SDA见曲霉生长（眼睛分泌物）
图4：曲霉菌在乳酸酚棉蓝染色的镜下形态
7月22号胸液送检，涂片也可见真菌菌丝1+，26号胸液延长培养可见烟曲霉。
图5：革兰氏染色涂片镜检见丝状真菌（胸液）
图6：血平板见曲霉生长（胸液）
图7：SDA见曲霉生长（胸液）
图8：曲霉菌在乳酸酚棉蓝染色的镜下形态。
做质谱仪鉴定，鉴定结果为烟曲霉。
图9：质谱仪鉴定结果
7月23号，患者左肺穿刺组织送检ngs检出烟曲霉。
图10：NGS送检结果
四、诊断
诊断：侵袭性曲霉病
依据：患者中年男性，曾有肺结核病史，急性发热起病。既往眼科诊断双眼真菌性眼内炎，眼内分泌物送检标本提示烟曲霉。完善胸部影像提示左肺上叶实性病灶，完善肺穿刺活检并超声引导下置管脓液引流，组织mNGS、组织及脓液培养均回报烟曲霉，真菌菌丝侵入肺实质考虑诊断侵袭性曲霉病。
鉴别诊断：结核分枝杆菌感染
鉴别依据：肺泡灌洗液涂片找抗酸杆菌未见。
五、治疗
7月15号入院后于当天晚上出现发热、畏寒、呕吐，予布洛芬缓释胶囊等治疗，效果不佳，转入呼吸科。呼吸科治疗上暂予抗感染（莫西沙星 0.4g qd）、祛痰、止咳。
7月21号患者仍有低热、咳嗽咳痰，更改抗生素为哌拉西林他唑巴坦（4.5g，q8h）、祛痰、止咳、维持内环境稳定等对症治疗。
7月24号患者无畏寒发热，有咳嗽咳痰，左腋下少许红色斑丘疹。根据检查结果考虑诊断侵袭性曲霉病，予伏立康唑抗真菌治疗，皮疹未排药物过敏可能，予停用止血敏、止血芳酸，加予氯雷他定抗过敏，余治疗维持如前。
7月27号患者无畏寒发热，少许咳嗽咳痰，继续伏立康唑抗感染治疗，予复查血生化。7月29号复查患者肝功能转氨酶明显升高，考虑伏立康唑药物肝损伤，为保证疗效同时，减少药物毒性作用，根据肺结核后慢性肺曲霉病诊治专家共识推荐，选择一线治疗药物艾沙康唑。
7月30号患者无畏寒发热，有咳嗽咳痰。患者腋下、前胸红色斑丘疹基本消退，因肝功能异常考虑药物性肝损伤，予加用护肝药物。
8月2号患者精神好，无畏寒发热，少许咳嗽咳痰。口服艾沙康唑后无特殊不适，要求出院，拟明日办理出院。
治疗的思考：伏立康唑是侵袭性曲霉病首选药物，而艾沙康唑可用于对其他三唑类药物有毒性反应的患者。有报道约25%不耐受其他三唑类药物的患者能够耐受艾沙康唑。研究显示患者服用艾沙康唑即使低于推荐剂量，也能达到有效的血药浓度，长期使用超过6个月，也显示出良好的安全性[1]。
图11：患者刚住院时生化结果
图12：考虑伏立康唑药物肝损伤时生化结果
六、案例总结与讨论
曲霉在全世界均有分布，最常见于降解的植物(如堆肥）和垫料。这种透明(无色素)、有分隔、分枝的霉菌可以在菌丝生长的顶端产生大量的分生孢子。曲霉存在于室内、室外的空气中,物体表面,以及地表水库的水中。引起感染的孢子量尚不明确,在免疫功能正常的个体中,只有强烈的暴露(如参与施工工作、处理发霉的树皮或干草、堆制肥料)才足以引起感染。多数情况下为条件致病，许多患者常免疫力低下或者既往有肺部疾病史。受累器官的组织学检查表现为大量曲霉菌丝侵犯组织血管引起组织梗死,或较少菌丝和有限的炎症的急性坏死。大多数侵袭性曲霉病、几乎所有的慢性曲霉病和大多数过敏性综合征均由烟曲霉引起[2]。侵袭性肺曲霉病患者会出现发热、咳嗽咳痰、咯血、胸痛以及肺部啰音等呼吸道症状和体征。仅依据临床表现难以与细菌性或病毒性肺炎区分[3]。
在该病例中，患者在最初1月份进行白内障手术时发现真菌性眼内炎，当时的肺部CT并不能诊断是否有曲霉感染，7月份的肺部CT也没有明显的曲霉特征“晕征”，最后只能通过肺活检跟胸液培养曲霉得出结论。由于患者的依从性差，出院后曾自主停药，双眼真菌性眼内炎可能并没有痊愈且患者有潜在的肺部疾病“陈旧性肺结核”，肺结核引起的肺部结构的改变，机械屏障的受损更容易引起曲霉感染[4]。大多数播散性曲霉病通常从肺部播散到多个器官，但该患者首次发现烟曲霉病变部位在眼睛，怀疑由眼睛的烟曲霉通过鼻腔播散到肺部。如果患者的病程超过3个月且肺CT出现曲霉球，可以怀疑是肺结核后慢性空洞型肺曲霉病，临床可表现为反复低热、咳嗽、咳痰、咯血，甚至致死性大咯血。
对于曲霉来说，涂片发现曲霉有利于临床对疾病的早期诊断[5]，在基层医院也可开展，不需要复杂的仪器设备，但是容易漏检，需要花费精力去寻找，而外送ngs可以检验到样本中极少量的曲霉菌核酸，对于早期感染或者低载量感染的诊断有重要意义。怀疑曲霉感染的标本可以通过延长培养来确诊，在本次病例中，培养到第五天才有曲霉的出现，结合曲霉在SDA上的颜色形态和乳酸酚棉蓝染色镜下相结合，可初步判断曲霉的类型，最后通过质谱技术可以在十几分钟内对其进行鉴定，准确度高。在日常的检验工作中，在实验室条件的允许下，可以延长培养的时间，以防漏检特殊的致病菌。
参考文献
[1]张培泽,赵曼曼,魏方军,等.肺结核后慢性肺曲霉病诊治专家共识[J].新发传染病电子杂志,2024,9(06):74-84.
[2]DENNIS L.KASPER ANTHONY S.FAUCI.HARRISON'S INFECTIOUS DISEASES 3RD EDITION[M].MCGRAW-HILL.2017:929-930.
[3]叶婷婷,何雨茜,梅清,等.重症医学科侵袭性肺曲霉病临床特征分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2023,22(05):332-337.
[4]王淑玲,李艳敏,张震,等.继发肺结核合并两株不同表型烟曲霉感染病例1例[J].中国真菌学杂志,2022,17(01):44-48.
[5]郭宪立,宋宁,刘跃,等.2015慢性肺曲霉菌病诊断和治疗临床指南解读[J].临床荟萃,2016,31(03):325-331.
专家介绍
林心愉
检验技师，就职于广东省汕头市第四人民医院检验科，从事微生物工作五年，目前在汕头市中心医院进修微生物工作。
指导老师：柯永坚
汕头市中心医院检验科微生物负责人、副主任技师；广东省药学会临床微生物专委会委员；广东省呼吸与健康学会检验医学专业委员会委员；汕头市医学会第八届检验学专业委员会委员等等。
作者：林心愉（汕头市第四人民医院）、柯永坚（汕头市中心医院）；审校：赵鸿（北京大学第一医院）
本文转载自订阅号“京港感染论坛”
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
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