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摘要：阿司匹林加重呼吸系统疾病（Aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD）包含哮喘、鼻息肉和非甾体抗炎药（Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）过敏这三大特征。近年来，随着对AERD临床特征认识的提高及评估手段的改进，将有效改变AERD被忽视、漏诊的现象，这也将为AERD的精准治疗提供重要依据。
关键词：阿司匹林加重呼吸系统疾病，鼻息肉，哮喘，非甾体抗炎药
阿司匹林加重呼吸系统疾病（Aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD）由Fernand Widal于1922年首次在医学文献中进行描述。作为慢性呼吸系统疾病，其具有以下三个特征：1）哮喘；2）慢性鼻窦炎伴鼻息肉；3）对阿司匹林及其他非甾体抗炎药（Nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）过敏，故曾称为Samter三联征。9.7%的鼻息肉患者，7.2%的哮喘患者以及14.9%的重症哮喘患者受到来自AERD的影响，但由于人们对该病的认识不足，其发病率常被低估以及延误诊断。过去10年，多种新的治疗方法应用于2型气道疾病，这为AERD提供了更多的治疗选择。本文将对AERD的鼻部及肺部情况的最新临床评估进行简要综述。
1、AERD的临床特点
1）AERD患者鼻息肉的特点
90%以上的鼻息肉患者可出现嗅觉减退或丧失，且哮喘患者出现嗅觉减退通常提示合并鼻息肉（80%阳性预测值），因此，嗅觉检查是呼吸科门诊筛查鼻息肉及潜在AERD病例的重要工具[1]。相比阿司匹林耐受的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者，AERD患者存在更为严重的嗅觉障碍，且其接受鼻内窥镜手术后嗅觉改善亦更不显著。最近研究发现，70%以上ARED患者的生活质量受到至少中度程度的负面影响，其中嗅觉丧失对AERD患者生活质量降低最为严重，其次是如鼻塞、流脓涕等其他慢性鼻部症状[2]。
鼻窦Lund-Mackay高评分值与AERD显著正相关，这提示鼻窦影像学表现越严重，患者发生AERD的可能性越大。AERD患者较非AERD患者会更早接受鼻窦手术以及更早出现鼻息肉复发，而且AERD患者5年内需行鼻窦修正手术的概率是非AERD患者的5倍[3]。此外，AERD患者既往通常有多次鼻窦手术或药物治疗史，且该病好发于女性。因此，已有学者提出，对于广泛的鼻窦病变、鼻息肉首次手术时年龄较小、女性、鼻息肉早期复发和需要鼻窦修正手术或有多次鼻窦手术史的患者，应考虑存在潜在AERD[4]。
2）AERD患者哮喘的特点
Morales DR等[5]发现，与NSAIDs耐受的哮喘患者相比，AERD患者发生难控性哮喘的风险增加2倍，重症哮喘及哮喘发作风险增加60%，急诊就诊次数增加80%，住院风险增加40%。此外，AERD哮喘患者的肺功能通常更差，亦更易发生气道阻塞及气管插管风险。
AERD患者通常在成年期发生哮喘，平均年龄为30岁。大部分AERD患者需通过口服糖皮质激素来缓解病情，但目前尚缺乏预测其结局及治疗反应的生物标志物和临床标准[6]。
3）阿司匹林过敏
阿司匹林过敏作为非IgE介导的免疫反应，不经历免疫致敏阶段，因此，AERD患者通常能快速对阿司匹林及其他NSAIDs起过敏反应，平均反应时间为61分钟，主要由上、下呼吸道症状所组成，但有时也会被胃肠道及皮肤表现所掩盖[7]。
近年来，发现不少低剂量的环氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）抑制药物对AERD患者而言相对安全，但COX-2抑制药物高剂量使用则有可能会对COX-1产生抑制，进而激发AERD患者的过敏反应[8]。
除了以上AERD三大临床特征以外，AERD患者还可出现嗜酸粒细胞性食管炎，支气管扩张，冠状动脉痉挛和白三烯相关皮疹。
2、AERD患者的临床评估
全面的临床病史询问对AERD诊断至关重要。从病史中通常需明确如下情况：（1）成人起病哮喘（短效支气管扩张剂和吸入性皮质激素有助缓解咳嗽、喘鸣及呼吸困难或既往哮喘病史）；（2）双侧鼻息肉（嗅觉减退，流涕，鼻塞，既往鼻窦手术史或鼻息肉切除史）；（3）摄入阿司匹林或其他NSAIDs后至少1次呼吸道症状急性发作。但有时也需要评估鼻部及肺部情况，以密切观察AERD的严重性及进展。
1）AERD患者鼻部症状和体征的临床评估
AERD患者鼻腔症状的严重程度可使用视觉模拟量表进行简单评估。鼻腔鼻窦结局测试22（Sino-Nasal Outcome Test，SNOT-22）量表作为慢性鼻窦炎病情评估最为合适的工具之一，亦适用于AERD患者。有研究报道，与非AERD的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者相比，AERD患者的疾病特异性生活质量更低[9]。此外，嗅觉测试在AERD患者干预研究中也特别重要。
鼻内镜检查是确认鼻息肉存在并评估其分级的重要手段。在各种内镜鼻息肉评分系统中，目前广泛采用由Lildholdt 等提出的系统。影像学检查对于AERD患者的鼻息肉评估是非必要的，但对于术前鼻息肉病变范围评估、既往手术史患者以及解剖变异判断具有重要价值。
鼻息肉手术切除标本行组织病理学检查，应观察鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞浸润情况，如每高倍视野下嗜酸性粒细胞数量＞55个，提示术后鼻息肉易复发。有学者发现，与非AERD患者的鼻息肉组织相比，AERD患者鼻息肉组织中嗜酸性粒细胞浸润水平显著增高，且每高倍视野下嗜酸性粒细胞数量常大于100个[10] 。
2）AERD患者哮喘严重程度的临床评估
AERD作为哮喘的独特内在型，针对大众人群的哮喘评估和严重程度分级同时适用于AERD。然而，利用组胺、乙酰甲胆碱或甘露醇激发的支气管高反应性评估通常是非必需的，除非哮喘病史不典型。此外，AERD患者通常表现为T2炎症性生物标志物升高，例如外周血嗜酸性粒细胞数量≥300个/ml，呼出NO分数≥25/10亿，这些均体现了潜在的嗜酸性粒细胞表型[11]。
3）阿司匹林超敏反应评估
评估阿司匹林超敏反应的标准方法是激发试验，将患者暴露于阿司匹林浓度变化的密切监控环境中，给予经口、经鼻或吸入的阿司匹林后，观察过敏反应表现和肺功能指标，尤其是第一秒用力呼气量（Forced expiratory volume in 1 second，FEV-1）指标的变化，但如接受白三烯调节剂、奥马珠单抗或处于术后早期阶段，有可能降低患者对NSAIDs的反应性[12]。
4）其他过敏测试
有研究报道，AERD患者变应原皮肤点刺试验阳性率为66%[13]。鉴于AERD患者有鼻炎及哮喘表现，故针对常见变应原（花粉、尘螨、真菌孢子及动物毛屑）皮肤点刺试验或血特异性IgE检测也应作为常规检测项目。
临床上，AERD患者常被漏诊，以致他们未能接受合适的治疗。AERD的评估和治疗涉及多个学科，如呼吸科、耳鼻咽喉科及变态反应科，他们可通过肺功能检查、呼出NO、鼻内镜检查、鼻窦影像检查及阿司匹林激发试验作出AERD诊断。
参考文献
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作者介绍
滕尧树
医学博士，硕士生导师，副主任医师，浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院耳鼻咽喉科副主任。2015毕业于复旦大学，曾赴新加坡国立大学（NUS）从事博士后研究。现任浙江省医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会青年委员会副主任委员、中国中西医结合耳鼻咽喉专业委员会变态反应专家委员会委员、中华临床免疫和变态反应杂志青年编委。入选杭州市“131”中青年人才第三层次（资助）、杭州市“医坛新秀”。主要从事气道变应性疾病的基础与临床研究。主持及参与国家级和省市级课题12项，在国内外学术期刊发表论文30余篇。
作者：王馨鹿，陈肯，陆越悦，滕尧树
本文转载自订阅号「中华临床免疫和变态反应杂志」（ID：Allergist_China）
原链接戳：阿司匹林加重呼吸系统疾病的最新临床评估