患者为47岁女性，出现胸闷、乏力，逐渐加重，胸部CT可见多发渗出影，类风湿因子明显升高，激素治疗效果不佳，如何找出肺部病变幕后真凶？

病例介绍

患者女性，47岁；主诉：胸闷、乏力1年。

现病史：

患者1年前逐渐出现胸闷、乏力，无发热，胸部CT可见双肺多发渗出影，外院予莫西沙星等抗生素治疗效果不佳；

就诊我院门诊查IgM 38.40g/L，RF 19489.2 IU/ml，C4 0.097g/L；

肺功能：FEV1 2.75L(96.7%)，FVC 3.63L(109.4%)，FEV1/FVC 75.92%，TLC 5.23L(100%)，DLCO/SB 72.9%；

予泼尼松40mg qd+雷公藤治疗，患者症状一度部分好转，复查胸部HRCT提示双肺部分病变有所吸收、同时部分病变有所加重，停用雷公藤，激素逐渐减停。

其他病史：

既往史：无其他药物服用史，无特殊环境暴露史

个人史：无职业，无吸烟饮酒嗜好

家族史：否认家族成员类似疾病史

体格检查：

T: 36.8℃，P: 99次/分，RR: 20次/分，BP: 119/69mmHg，SpO₂: 98%@RA

全身皮肤无皮疹、色素沉着，全身淋巴结未及肿大

双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿啰音及胸膜摩擦音

心、腹无殊，双下肢不肿

进一步诊疗

血清蛋白电泳：M protein% 21.6%；血清免疫固定电泳：IgM-κ（+）；冷球蛋白定性：II型，单克隆成分为IgM-κ；冷球蛋白定量：839.4mg/L

抗核抗谱、类风湿关节炎相关抗体谱、HBV-DNA定量、HCV-RNA定量均阴性

骨髓涂片：浆细胞比例稍高，占3%，形态大致正常，余未见明显异常；骨髓活检：未见明显异常，刚果红染色（-）

骨髓基因测序：MYD88（-），FOXO1（+）

治疗与转归

患者II型冷球蛋白血症诊断明确，无皮肤、关节、周围神经、肾脏、心脏等相关脏器受累，肺间质病变方面无其他疾病证据，遂不除外II型冷球蛋白血症受累所致。与患者及家属充分沟通后，予DRC方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、地塞米松）治疗。4程后评估IgM 12.12g/L，RF 4453IU/ml，C4 0.121g/L，冷球蛋白定量839.4→971.8mg/L；胸部HRCT：双肺弥漫斑片影、磨玻璃影较前增多（图2C）。

DRC方案治疗效果不佳，调整治疗为BRD方案（利妥昔单抗、硼替佐米、地塞米松）。3程后患者胸闷乏力症状明显好转，复查胸部HRCT可见双肺病变较前改善(图2D)。6程BRD方案治疗后评估IgM 12.12→3.24g/L，RF 4453→697IU/ml，冷球蛋白定量971.8→568.5mg/L。治疗结束6个月和12个月后分别复查胸部HRCT均未见新发浸润病灶（图2E、2F），患者未诉胸闷乏力等不适。

最终诊断

II型冷球蛋白血症伴肺部受累

讨论

冷球蛋白(cryoglobulin)是一种低温下会出现沉淀、复温至37 °C后又能重新溶解的免疫球蛋白。根据冷球蛋白的组成将冷球蛋白血症分为 3型：I型由单纯的单克隆免疫球蛋白组成；II型由单克隆免疫球蛋白与多克隆免疫球蛋白组成；III型由多克隆IgM和多克隆IgG组成。II型冷球蛋白包括具有RF活性的单克隆免疫球蛋白和多克隆免疫球蛋白，常伴C4的减低。冷球蛋白血症定义为患者血清中存在冷球蛋白。

临床特点

国外数据报道70-90%的II型冷球蛋白血症患者与HCV感染有关，我国除HCV感染外，相当一部分患者与HBV感染有关。其他病因包括自身免疫性疾病（主要是系统性红斑狼疮及干燥综合征）和B淋巴细胞增殖性疾病。约10%的患者无特异性病因，为特发性。

II型冷球蛋白血症的临床表现具有高度异质性。免疫复合物介导的血管炎是该病导致不同临床表现及器官损害的主要机制。患者出现临床症状的比例为2%~50%，皮肤是最常见的受累部位，超过90%的皮肤受累患者有皮肤紫癜表现。肾脏和周围神经受累比例约为30%，心脏、肺脏、中枢神经系统受累比例为1%~5%。

不到5%的II型冷球蛋白血症患者可出现肺部受累。大多数肺部受累的患者是无症状的或轻微胸闷，其他不太常见的症状包括干咳和进行性呼吸困难。少数患者可表现为急性肺泡出血，死亡率极高。胸腔积液罕见。对231例混合型冷球蛋白血症患者的临床特点进行分析，26%的患者出现轻度的劳力性呼吸困难，只有4例(2%)患者的胸部影像学可看到明显的肺间质性改变。肺间质病变在II型冷球蛋白血症中十分罕见。

诊断

冷球蛋白血症是通过典型的器官受累表现（主要是皮肤、肾脏或周围神经）和外周血中检测到的冷球蛋白进行诊断的。受累器官活检可确诊器官受累。此外，高水平的RF活性及低水平补体（以C4减低更为明显）也具有一定的诊断参考价值。

治疗与预后

II型冷球蛋白血症目前尚无标准的治疗方案， 治疗原则是针对原发疾病的病因治疗及免疫抑制治疗。对于感染相关II型冷球蛋白血症患者，有肝炎病毒活动证据者需予抗病毒治疗，继发于血液肿瘤患者应积极治疗原发血液肿瘤。对于仅有皮肤紫癜、关节痛、周围神经病变的轻中度患者，可单纯治疗原发病或在其基础上加用小剂量激素。

对于有严重血管炎表现者（主要是皮肤溃疡、肾小球肾炎、神经病变等重要器官受累），一线治疗包括利妥昔单抗、糖皮质激素和环磷酰胺，此外也可考虑硼替佐米。对于进展迅速者，如急进性肾小球肾炎，心脏、肺脏、中枢神经系统受累等患者，在上述治疗的基础上还需考虑血浆置换。

国外数据报道在II型冷球蛋白血症患者中，HCV 感染相关者的10 年OS率为75%，非感染相关者1年、5年的OS率分别为91%、79%，死亡的主要原因为治疗相关感染(50%)。我院对61例II型冷球蛋血症患者中位随访 20(2~63.5)个月，1年和预期3年OS率分别为93.4%和89.3%。

小结

II型冷球蛋白血症患者多有皮肤、肾脏、周围神经等多系统受累，肺间质病变少见。对于肺间质病变患者，在病因筛查时多侧重于自身免疫性疾病、环境暴露、药物等方面。但对于外周血中存在冷球蛋白的患者，需要警惕少见病的罕见表现，尤其是当患者伴RF升高或补体降低时。

II型冷球蛋白血症目前无标准的治疗方案。治疗主要基于治疗原发病及免疫抑制治疗，患者总体预后良好。

参考文献：

Han HX, Qiu Y, Tian XL, Su W, Li J, Cao XX. A 47-Year-Old Woman With Progressive Exertional Dyspnea and Fatigue. Chest. 2022 Feb;161(2).

作者：韩虹晓 曹欣欣 田欣伦

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考