引言

年轻男性高热持续半月，胸部CT示双肺多发高密度影，抗感染治疗疗效较差，是特殊病原感染还是另有他因？T-SPOT强阳性是否意味着结核感染？该病例通过介绍1例肺淋巴瘤患者的诊治经过，分享我们团队针对该类疾病的临床思路和诊治经验，也欢迎大家的讨论和指正。

咳嗽咳痰伴高热半月，双肺多发高密度影，抗感染治疗疗效欠佳，是抗生素选择不当还是另有他因？

患者是一名22岁男性青年，因「畏寒发热伴咳嗽咳痰半月」入院，半月前，患者一次受凉后出现畏寒、发热，最高体温达39℃，发热多在夜间7-8点，白天体温可降至正常，伴有「咳嗽、咳痰」，呈白色粘液样痰，痰较少，不易咳出。发热时伴乏力、纳差、活动后有胸闷不适，当时无胸痛、咯血、气促、心悸；无头晕、头痛，在当地诊所抗炎治疗3天（头孢曲松2.0, Bid）后，症状未见好转，仍有夜间高热。3日前，来到上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊就诊，查血常规示WBC:7.87×10^9/L，中性粒细胞79.5%，肝肾功能正常，胸部CT示双肺多发高密度阴影。予泰能1.0 q8h抗感染、兰苏化痰治疗3天效果不佳，并出现口腔溃疡及背部皮疹，排黑便5-6次，呈稀糊状，无恶心、呕吐及腹痛。患者被收住我院呼吸与危重症医学科，病程中，饮食睡眠差，近日消瘦明显。

入院后患者的体格检查情况如下：

患者神志清楚，但精神较差，血压80/60mmHg，呼吸尚平，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大，口腔内上颚见1个2.5cm x 2.5cm的溃疡，背部见散着皮疹。心率127次/分，律齐，未闻及病理性杂音，心浊音界扩大，双肺呼吸音增强，未闻及明显的干湿性啰音，腹软，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿。

完善相关辅助检查如下：

生化检查：丙氨酸氨基转移酶193IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶223 IU/L，碱性磷酸酶31 IU/L，γ-谷氨酰基转移酶9 IU/L，总胆红素、直接胆红素者正常，总蛋白31g/l，白蛋白13 g/l，白球比例0.72，肌酸激酶228IU/L，CK-MB 1.6ng/ml，肌红蛋白定量42 ng/ml，肌钙蛋白I 0.01 ng/ml，钠125mmol/L，钾、氯正常，钙1.51 mmol/L。

病毒：HIV(-)，EBV IgM/IgG阳性。

肿瘤标志物：CA125 61.2U/ml，NSE:28.65ng/ml。

血气分析：PH 7.45，氧分压85mmHg，二氧化碳分压 32mmHg。

腹部CT：胰腺形态饱满伴胰周渗出，胰腺炎待排。

尿常规：蛋白质（++）、潜血（+++）

外周血涂片：三系增生明显下降。

淋巴结超声：锁骨上淋巴结及内脏淋巴结多发肿大。

思考题：患者对三代头孢及碳青霉烯类药物疗效均欠佳，需做哪些鉴别诊断？主要鉴别点在哪？根据患者的特点，需考虑哪些疾病？重点关注哪些疾病的鉴别诊断？需要完善哪些检查？

针对以上检查情况，我科PCCM学员杜威认为：患者为年轻男性，急性起病，以咳嗽、发热、消瘦为主要表现，血常规示中性粒细胞比例稍增高，同时伴有肝酶升高、严重低蛋白血症、蛋白尿、血尿等表现。胸部CT可见双肺多发实性及磨玻璃结节样高密度影，部分结节可见晕征。三代头孢及碳青霉烯类药物疗效均欠佳，此时需要鉴别治疗失败的原因，包括出现并发症、特殊微生物感染（如病毒、支原体、衣原体、分枝杆菌、真菌等）、初始治疗未覆盖、药物剂量不足、耐药菌感染、肺炎诊断不成立等。对于该患者，首先需考虑多系统累及的自身免疫性疾病、感染性疾病以及肿瘤性疾病等，其中感染性疾病需重点鉴别结核感染，因此需完善ANA、ENA、ANCA、T-SPOT、痰涂片及培养等检查协助诊断，必要时需考虑行CT引导下肺穿刺或支气管镜检查协助鉴别。

我科周剑平主治医师认为：患者存在血尿、口腔溃疡、肺部结节及磨玻璃影，故对于自身免疫性疾病需重点排查ANCA相关性血管炎、白塞病等血管炎性疾病；患者消耗症状明显，双肺多发结节影，感染性疾病需重点排查结核分枝杆菌感染；患者年轻男性，肿瘤标志物示CA125升高，且存在黑便，肿瘤性疾病需鉴别胃肠道肿瘤，但患者腹部CT未见显著胃肠道异常，必要时可考虑行胃肠镜检查。患者白蛋白和白球比例的显著下降，需排查浆细胞疾病及淋巴细胞增殖性疾病导致的单克隆或多克隆免疫球蛋白的异常产生。对于接下来的进一步检查，首先可考虑完善自身免疫指标、T-SPOT及PET/CT，在此基础上决定后续诊治方案。

我科周敏主任医师认为：该患者的主要鉴别点在于双肺多发结节的鉴别。该类疾病所包含的疾病较多，包括先天性病变、正常变异、恶性肿瘤、良性肿瘤、感染和寄生虫、肺脓肿、非感染性炎症、吸入性疾病、血管病变、特发性病变等，但根据该患者年龄、临床表现、实验室检查和影像学特点，首先需考虑转移性肺部肿瘤、肺淋巴瘤、肺结核以及肉芽肿性多血管炎等疾病，其中恶性肿瘤的诊断依赖于病理学诊断，但患者肺部结节体积较小，相对较大者位于肺尖，CT引导下肺穿刺难度及风险较高，而患者锁骨上淋巴结肿大，可优先于此处活检，若初步无阳性结果再考虑是否行CT引导下肺穿刺。此外患者为年轻男性、消瘦明显，以咳嗽、发热起病，双肺多发结节，结核感染亦高度怀疑，可先完善T-SPOT、痰涂片进行筛查，若涂片结果阳性则可明确肺结核诊断，但若痰涂片阴性而T-SPOT阳性，则需考虑行支气管镜或其他有创检查协助鉴别。肉芽肿性多血管炎患者可有鼻窦、肺部、肾脏等多脏器累及，该患者存在肺部结节样改变及肾炎综合征样表现，不能完全排除，可通过完善ANCA协助鉴别，但需警惕的是部分患者存在ANCA阴性的情况，因此如果ANCA结果显示阴性，则其诊断同样依赖于病理学结果。

双肺多发高代谢结节，T-SPOT阳性，如何鉴别结核和肿瘤？骨髓穿刺发现噬血细胞是否能够诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增生症？

团队根据综合分析进一步对患者完善相关检查：

免疫指标：ANA、ENA、ANCA、RF、抗CCP抗体均无异常

T-SPOT：A抗原 80；B抗原 40

痰结核菌涂片：阴性

锁骨上淋巴结活检：不典型淋巴结样增生

PET/CT：两肺多发、腹腔以及睾丸多发高代谢病灶

患者双肺多发高代谢结节，T-SPOT为阳性，如何鉴别结核和肿瘤？骨髓穿刺发现噬血细胞又是否能够诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增生症？根据检查结果，我们将该患者的鉴别诊断重点放在了结核和肿瘤，而后者的诊断依赖于病理学的检查，且患者血液系统肿瘤可能性不能排除，因此我们首先完善了骨髓穿刺。

骨髓穿刺结果显示：三系增生无异常，可见1%噬血细胞。噬血细胞以巨噬细胞胞浆内存在的红细胞、血小板、白细胞及其细胞碎片等为特征，可见于各个免疫组织和骨髓中。

骨髓穿刺中发现噬血细胞往往提示巨噬细胞的过度活化，并支持噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH，Hemophagocytic lymphohistiocytosis）的诊断，但并非是该疾病的特征性表现，也不是诊断HLH的必要条件。

思考题：HLH的特征以及该疾病的发生与哪些因素息息相关？该疾病的明确诊断需满足哪些条件？诊断HLH的标准是什么？

HLH是以巨噬细胞、自然杀伤细胞（NK cells，Natural killer cells）和细胞毒性T淋巴细胞过度活化并导致多脏器损伤为特征的急进性、高死亡率的疾病，多发于未成年人，但亦见于成年人，其临床表现为发热、皮疹、脾肿大、肝肾功能异常、外周血三系下降、低纤维蛋白原症、高甘油三酯血症、铁蛋白升高、可溶性IL-2受体和趋化因子CXCL9升高、低钠血症等。该疾病的发生与基因异常、感染（尤其是EB病毒感染）、风湿性疾病、肿瘤（尤其是血液系统肿瘤）息息相关，尤其在成年患者中，超过50%的HLH患者是血液系统肿瘤诱发。该疾病的明确诊断需满足HLH相关基因突变的发现或以下9条诊断标准中的5条：

1. 发热≥38.5°C；

2. 脾肿大；

3. 血细胞减少（影响2或3系外周血细胞）：血红蛋白<90g/L（新生儿血红蛋白<100g/L），血小板<100×10^9/L，中性粒细胞<1.0×10^9/L；

4. 高甘油三酯血症（空腹甘油三酯≥3.0mmol/L或≥2.65g/L）或低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原≤1.5g/L）；

5. 骨髓、肝、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象；

6. NK细胞活性减低或缺乏；

7. 铁蛋白≥500μg/L（超过3000μg/L则更支持HLH的诊断）；

8. 可溶性IL-2受体超过年龄校正后的实验室标准值得2个标准差；

9. 趋化因子CXCL9升高。

鉴于该诊断标准主要针对临床研究而制定，部分HLH患者可能无法完全符合该诊断标准，因此在临床中也可以考虑采用改良版诊断标准，需同时符合以下条件：

1. 存在发热、脾肿大、血细胞减少和肝炎等4种临床异常中的至少3项；

2. 存在噬血细胞现象、铁蛋白升高、低纤维蛋白原血症和NK细胞活性减低或缺乏中的至少一项。

因此，诊断噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的标准，临床表现：发热、脾肿大、血细胞减少、肝炎，满足4项中的3项；实验室检查：噬血现象、铁蛋白升高、低纤维蛋白原血症、NK细胞功能极低或丧失，满足4项中有1项。针对该患者而言，其以发热、咳嗽咳痰起病，肝功能存在异常，背部可见散在皮疹，EB病毒抗体阳性，骨髓中见噬血细胞，且存在低钠血症，但并未见血细胞减少、脾脏肿大、低纤维蛋白原血症等表现，不支持HLH的诊断，因此该患者并不存在HLH。

尽管如此，由于骨髓中噬血细胞的存在往往提示存在淋巴瘤尤其是NK/T细胞和B细胞淋巴瘤的存在，但是锁骨上淋巴结活检只发现不典型淋巴结样增生，因此促使我们只能考虑针对患者的其他病灶进行活检以明确诊断。

团队再次回顾PET/CT影像后会作何决定？根据患者综合情况可预测到预后评分吗？治疗方案如何选择？

我们再次回顾患者的PET/CT影像，发现其病灶主要位于肺部、腹腔以及睾丸部位，而肺部病灶以肺尖部病灶明显。综合患者意愿、病灶阳性率、穿刺风险等因素后，团队决定于患者左肺尖行CT引导下肺穿刺，术后病理显示患者为肺NK/T细胞淋巴瘤。据Lugano分期系统（在Ann Arbor分期系统上制定），该患者肺部广泛受累，分期为IV期，其分期标准如下：

Ⅰ期：非霍奇金淋巴瘤累及单个淋巴结区（Ⅰ期）或单个结外器官或部位（IE期），且累及单个结外器官或部位时无淋巴结受累，其中单个淋巴结区可包括单个淋巴结或一组相邻淋巴结；

Ⅱ期：2个及以上膈肌同侧淋巴结区受累（Ⅱ期）或结外器官或部位局部受累（IIE期）；

Ⅲ期：双侧膈肌淋巴结均受累；

Ⅳ期：1个或多个结外器官（如肝、骨髓、肺等）广泛受累，可伴有或不伴有淋巴结受累。

根据该分期是否在Ⅲ/Ⅳ期以及患者是否存在全身性症状（发热超过38℃、近半年体重下降超过10%或夜间盗汗）、乳酸脱氢酶升高、局部淋巴结受累等四项指标可得出患者的NK/T细胞淋巴瘤预后评分（NKPI，NK/T cell lymphoma prognostic index）为3分，总体上预后较差，5年生存率在7%左右。

该患者淋巴瘤病灶主要位于双肺、腹腔以及睾丸，需考虑是否为原发性结外淋巴瘤。原发性结外淋巴瘤是指淋巴瘤主体病变在结外器官或者组织，伴或不伴有区域淋巴结的浸润。可见结外的任何器官和组织，如胃肠道、中枢、鼻咽、头颈、肺、腹膜、腹膜后、泌尿生殖系等。因其临床表现缺乏特异性，临床误诊率高达80%以上。大部分病理改变为非霍奇金淋巴瘤[1]。而如果病变局限于肺内，则考虑为原发性肺淋巴瘤（PPL），该疾病的诊断标准如下[2]：

1. 影像学上显示肺、支气管受累，但未见纵隔淋巴结增大；

2. 以前从未发生过肺外淋巴瘤；

3. 通过临床体检，全身放射性核素、CT或淋巴管造影，骨髓检查，及PET/CT等排除了肺外淋巴瘤或淋巴细胞白血病；

4. 发病后3个月，仍未出现肺外淋巴瘤征象。

5. 同时满足以上4点者可以诊断为原发性肺淋巴瘤。

该患者同时存在双肺、腹腔及睾丸病灶，尽管腹腔和睾丸病灶未获得病理诊断，但根据PET/CT仍考虑为淋巴瘤病灶，故根据该诊断标准该患者无法诊断为原发性肺淋巴瘤，但不能完全排除患者在发生肺原发性淋巴瘤后出现肺外脏器累及。

思考题：肺淋巴瘤的影像学表现有哪几种？

根据肺淋巴瘤的影像学表现，可分为以下几类：

1. 结节、肿块型

2. 肺炎、肺泡型

3. 支气管血管、淋巴管型（间质型）

4. 粟粒型

5. 混合型

该患者主要以结节性改变为主要影像表现，可归类于第1种类型。患者最终明确诊断为NK/T细胞淋巴瘤，该类淋巴瘤有其独特的临床病理学特征，表现为CD56+/胞质CD3+淋巴细胞恶性增殖性疾病，好发于男性，男女发病比例为2.7-4:1。其组织病理学特征表现为：血管中心性生长模式伴有凝固性坏死及溃疡，胞浆CD3（+）、CD56（+）、细胞毒性颗粒相关蛋白（+）以及EBV相关疾病[3,4]。从治疗方案出发，原发性肺NK/T细胞淋巴瘤发病率极低，目前没有推荐方案。

该类淋巴瘤是一种高度侵袭性的淋巴瘤，起源于活化NK细胞或细胞毒性T淋巴细胞。我国NK/T细胞淋巴瘤约占6%，在世界范围内发病率最高，其发病可能与EB病毒感染和特定的种族遗传背景相关[4]。NK/T细胞淋巴瘤几乎总是累及结外部位，早期以鼻腔、鼻咽、鼻窦和腭部最常见，其他鼻外好发部位包括皮肤、软组织、胃肠道和睾丸，而以肺部为首发部位的非常少见，国内外报道仅100余例[5,6]。根据病例系列报道，肺NK/T细胞淋巴瘤在临床上常以发热为首发症状就诊，可伴咳嗽、咳痰、咯血等呼吸道症状；影像学主要表现为肺的结节状、条索状或片状高密度影，双肺累及多见；几乎所有病例均为Ann Arbor IV期。

晚期NK/T细胞淋巴瘤出现鼻外部位的广泛受累时，易出现噬血综合征，快速走向病危或死亡，因此，及早识别和诊断至关重要。由于肺淋巴瘤影像学的欠特异性表现，早期容易被误诊为肺炎[6]，加上穿刺活检标本中坏死组织多、细胞成分较杂等特点，也极大增加了肺穿刺活检标本的诊断难度，导致漏诊或误诊。肺淋巴瘤在PET-CT上常表现为病灶糖代谢异常增高，结合PET-CT表现有助于临床医生识别恶性肿瘤性病灶。NK/T细胞淋巴瘤的形态学主要改变为凝固性坏死和多种炎性细胞混合浸润的背景上，明显多形性的肿瘤性淋巴细胞散在或灶性分布，肿瘤细胞形态学谱系较宽，以中等大小淋巴细胞浸润最常见，其分类和诊断必需结合免疫学标记CD3、CD56和细胞毒性分子（穿孔素、颗粒酶B等）进行，常规加做EB病毒原位杂交（EBER）对提高诊断率有极大帮助[5,6]。

在治疗方面，基于左旋门冬酰胺酶的抗代谢治疗方案是NK/T细胞淋巴瘤患者的首要选择，对于晚期患者而言，由于此类患者体内细胞被EB病毒感染造成相关通路激活，介导PD-L1的过度表达，PD-1单抗疗效相对较好，被认为是NK/T细胞淋巴瘤最值得研究的药物。

参考文献 （可上下滑动浏览）

[1] Bashoura L, Eapen GA, Faiz SA. Pulmonary Manifestations of Lymphoma and Leukemia. Clin Chest Med 2017,38:187-200.

[2] Shinoda K, Taki H, Tsuda T, et al. Primary pulmonary lymphoma presenting with multiple lung nodules. Am J Respir Crit Care Med 2014,190: e30-31.

[3] Callan MF. Epstein-Barr virus, arthritis, and the development of lymphoma in arthritis patients. Curr Opin Rheumatol 2004,16: 399-405.

[4] Li L, Ma BBY, Chan ATC, et al. Epstein-Barr Virus-Induced Epigenetic Pathogenesis of Viral-Associated Lymphoepithelioma-Like Carcinomas and Natural Killer/T-Cell Lymphomas. Pathogens. 2018, 7(3):63.

[5] Pan Z, Xu ML. T-cell and NK-cell lymphomas in the lung. Semin Diagn Pathol. 2020, 37(6):273-282.

[6] Ding W, Wang J, Zhao S, et al. Clinicopathological study of pulmonary extranodal nature killer/T-cell lymphoma, nasal type and literature review. Pathol Res Pract. 2015, 211(7): 544-9.

专家介绍

周敏

上海交通大学医学院附属瑞金医院；呼吸与危重医学科 主任医师，科副主任；博士生导师，正教授，法国居里研究所博士后；中华医学会呼吸病分会工作秘书，呼吸治疗学组副组长；中国医师协会呼吸分会慢阻肺委员会委员、政策委员会副主委；上海医学会呼吸病分会委员和慢阻肺学组副组长；上海女医师协会肺部肿瘤专委会副主任委员。

周剑平

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重医学科副主任医师，医学博士，（兼）瑞金医院无锡分院呼吸与危重症医学科执行主任，国家呼吸系统疾病临床研究中心瑞金分中心学术秘书，上海市中西医结合分会呼吸技术专业委员会委员，上海市医学会科普专业分会第九届、第十届青年委员，上海市中西医结合学会第七届呼吸系统疾病专业委员会青年委员，上海市医师志愿者联盟首席医疗专家，上海科普作家协会健康教育委员会控烟组组长，无锡市医学会呼吸分会 副主任委员。

杜威

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科主治医师，2019级PCCM学员。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考