近日，宁波大学附属第一医院曹超团队在细胞生物学领域顶级期刊《细胞发现》（Cell Discovery，IF：12.5）发表了题为“ASCT2 palmitoylation regulated by JNK1-ZDHHC14 axis orchestrates glutamine metabolism and NSCLC progression”的重要研究成果。

该研究揭示了一条连接营养缺乏反馈与谷氨酰胺转运的磷酸化-棕榈酰化级联调控通路，阐明了JNK1通过磷酸化ZDHHC14调控ASCT2稳定性与功能的分子机制，凸显JNK1–ZDHHC14–ASCT2轴作为NSCLC、尤其是KEAP1/NFE2L2突变型难治性亚型的潜在治疗靶点，具有重要的科学意义与临床转化价值。

1、ASCT2存在棕榈酰化修饰并促进其溶酶体降解

棕榈酰化修饰在多种肿瘤中广泛参与调控蛋白质的膜定位、亚细胞运输及降解等关键过程。近年来，越来越多的证据表明棕榈酰化在代谢调控中发挥重要作用，但棕榈酰化调控谷氨酰胺代谢的分子机制尚不明确。

研究团队首次发现谷氨酰胺转运蛋白ASCT2通过棕榈酰转移酶ZDHHC14催化，在进化上高度保守的Cys39和Cys48位点发生动态棕榈酰化修饰。这一脂质修饰作为关键调控开关，决定ASCT2的动态平衡：棕榈酰化的ASCT2通过溶酶体途径发生蛋白降解；而由去棕榈酰化酶ABHD17B介导的去棕榈酰化则稳定ASCT2蛋白，并促进其定位于细胞膜，从而增强谷氨酰胺摄取能力。

2、谷氨酰胺剥夺通过JNK1抑制ASCT2棕榈酰化修饰

进一步机制研究表明，在谷氨酰胺缺乏条件下，应激激活的JNK1激酶可特异性磷酸化ZDHHC14的Thr440位点，促使其发生溶酶体降解，进而降低ASCT2的棕榈酰化水平，提高其蛋白稳定性。这种磷酸化依赖的ZDHHC14稳定性调控，直接将细胞代谢应激状态与ASCT2的修饰状态相耦合，构成了肿瘤细胞在微环境营养匮乏条件下维持谷氨酰胺摄取、支持持续增殖的关键适应性机制。

3、NSCLC新型联合治疗策略

肿瘤细胞高度依赖谷氨酰胺代谢以支持其快速增殖，这种代谢方式导致肿瘤微环境中谷氨酰胺被迅速耗竭，进而激活JNK通路作为代偿性应激反应。尤其在非小细胞肺癌中，KEAP1或NFE2L2基因突变频发，不仅驱动肿瘤进展，更显著增强癌细胞对谷氨酰胺的依赖性。基于以上，研究团队提出一种针对谷氨酰胺依赖型NSCLC的新型联合治疗策略：同时抑制该通路的上游调控因子JNK1与下游效应分子ASCT2，可产生显著协同抗肿瘤效应。临床数据分析进一步显示，ZDHHC14与ASCT2的表达呈显著负相关，提示ZDHHC14低表达/ASCT2高表达的肿瘤亚群可能对靶向该调控方式的药物干预尤为敏感，有望作为患者分类的潜在生物标志物。

该研究不仅首次建立了肿瘤营养匮乏压力下 “JNK1- ZDHHC14-ASCT2”这一全新的谷氨酰胺代谢调控信号轴，还通过联合靶向ASCT2和JNK1提出了用药新策略，具有重要的临床科学意义。

宁波市呼吸疾病研究重点实验室陈星羽、宁波大学附属第一医院呼吸与危重症医学科柯子豪为本研究共同第一作者，宁波市呼吸疾病研究重点实验室曹骞化为本研究共同通讯作者，宁波大学附属第一医院曹超为本研究最后通讯作者。

文章链接

https://www.nature.com/articles/s41421-026-00870-z

通讯作者

曹超

医学博士，主任医师，教授，博士生导师；宁波大学附属第一医院副院长，宁波市公共卫生临床中心负责人，浙江省临床创新团队带头人，省市共建医学重点学科带头人，宁波市呼吸疾病研究重点实验室主任；浙江省重点人才工程专家，浙江省卫生领军人才。

第一作者

陈星羽

医学博士，博士后，现为宁波大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副研究员。主要从事蛋白翻译后修饰与代谢调控肿瘤发生发展的机制研究。主持国家自然科学基金青年基金项目、浙江省自然科学基金重点项目、中国博士后科学基金面上资助等多项课题。

特别感谢曹超教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry