近日，解放军总医院解立新、陈文、宋立成团队联合天津大学海河医院陈怀永教授团队、无锡市人民医 院陈静瑜教授团队，在国际知名医学期刊、柳叶刀子刊《eBioMedicine》（IF:10.8）在线发表了题为“Microenvironmental niches dictate divergent fibroblast fates in reversible versus progressive lung fibrosis”的重要研究成果。

该研究利用高分辨率空间转录组学技术，首次系统比较了机化性肺炎（OP）、结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）和特发性肺纤维化（IPF）的微环境生态位，阐明了决定肺纤维化“可逆修复”与“进行性恶化”的关键机制。该研究凸显了空间细胞生态位在决定成纤维细胞命运中的核心作用，为纤维化肺疾病的精准干预和靶向治疗提供了重要理论依据。

图注：本研究揭示了空间细胞微环境，而非成纤维细胞内在属性，是决定肺纤维化“可逆修复”或“进行性恶化”的核心机制，为通过重塑成纤维细胞的糖皮质激素敏感性和促凋亡能力来逆转进行性肺纤维化提供了全新的干预靶点与治疗策略。

1、空间转录组学揭示不同肺纤维化的特异性微环境生态位

间质性肺疾病（ILD）的临床结局差异巨大，IPF通常会持续进展并导致呼吸衰竭，而OP则往往对糖皮质激素敏感且病变可完全逆转。目前，关于这种“可逆”与“不可逆”结局转换的机制尚不明确。

研究团队通过整合高分辨率Visium空间转录组学与单细胞RNA测序数据，绘制了对照组、OP、CTD-ILD和IPF患者肺组织的细胞邻域图谱。研究发现，疾病特异性的微环境生态位与成纤维细胞的状态紧密相关，打破了以往认为成纤维细胞特征仅由其内在属性决定的认知。不同ILD表型展现出了截然不同的免疫-上皮-间质空间排布特征。

图注：通过整合单细胞RNA测序与高分辨率空间转录组学技术，该研究绘制了不同间质性肺疾病的细胞空间图谱，揭示了机化性肺炎（OP）、特发性肺纤维化（IPF）和结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）中截然不同的病理微环境与细胞分布特征，从而阐明了决定肺纤维化“可逆修复”与“进行性恶化”的空间生态学基础。

2、糖皮质激素敏感与促凋亡的肌成纤维细胞生态位是OP可逆性的关键

研究首次明确了OP中存在一个由B细胞、肺泡II型上皮细胞（AT2）和肌成纤维细胞富集组成的独特生态位。在这个保留了肺泡结构的微环境中，肌成纤维细胞表现出高度的糖皮质激素（GC）敏感性和强烈的凋亡倾向。

进一步的体外机制研究证实，糖皮质激素能够诱导成纤维细胞发生NR3C1介导的细胞凋亡。这为OP患者在接受激素治疗后，能够有效清除肌成纤维细胞、实现病灶吸收和临床逆转提供了分子机制层面的解释。

图注：研究揭示了机化性肺炎（OP）中特有的细胞通讯机制，即B细胞分泌的巨噬细胞移动抑制因子（MIF）能够通过CD74受体特异性促进糖皮质激素敏感型成纤维细胞的迁移，而这一促修复作用在不可逆的纤维化状态下则会失效。

3、异常微环境驱动IPF与CTD-ILD的不可逆进展及新型干预靶点

与OP的“促修复”生态位截然不同，IPF的微环境被细支气管化的上皮细胞占据，其内部的肌成纤维细胞对糖皮质激素表现出抵抗性，并启动了强大的细胞外基质（ECM）沉积和抗凋亡程序（由TGF-β1驱动的衰老样表型）。而CTD-ILD则表现为富含巨噬细胞（包括多核巨细胞）的微环境，维持着持续的免疫介导损伤。

图注：研究进一步揭示了特发性肺纤维化（IPF）中由细支气管化上皮驱动的不可逆重塑微环境，以及结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）中以巨噬细胞（包括多核巨细胞）为主导的促纤维化空间生态位。

该研究从“气道微环境生态位”的全新空间维度解析了肺纤维化不同临床表型的发病机制。研究指出，重塑肌成纤维细胞的糖皮质激素敏感性和促凋亡能力，有望成为逆转进行性肺纤维化的新策略。这为未来开发超越单纯免疫抑制的“衰老细胞清除”或“表观遗传重编程”疗法指明了方向。

* 解放军总医院第八医学中心宋立成、杨呓、刘雅茹、郑梦利，北京协和医学院付一凡，北京胸科医院李琦为本文的共同第一作者。解放军总医院第八医学中心解立新教授、陈文教授，天津大学海河医院陈怀永教授，无锡市人民医院陈静瑜教授为本文的共同通讯作者。

本研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等多个项目的经费支持。

通讯作者简介

解立新

中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学部主任，主任医师，教授，博士研究生导师，军委科技领军人才。中国医师协会急救复苏与灾难专委会主委，中国呼吸医师分会副会长，中华医学会呼吸病分会常委、中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委，国际呼吸杂志总编，中华医学杂志中/英文版、中华结核和呼吸杂志、中华内科杂志编委。专业方向为呼吸危重症、感染、呼吸康复。牵头获得国家科技部重大/重点课题、国家自然科学基金重点、军队重大/重点课题等资助。发表论文600余篇，其中SCI 累计影响因子1400余分， 获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）。

第一作者简介

宋立成

中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学部主治医师，医学博士，长期致力于呼吸与危重症医学领域的基础与转化研究，核心聚焦于肺损伤与修复、肺纤维化的发病机制及微环境调控。擅长运用空间转录组学、单细胞多组学技术以及前沿的类器官模型，深度解析肺泡微环境中的细胞间通讯网络。以第一作者在eBioMedicine, Journal of Translational Medicine, Clinical and Translational Medicine, AJRCMB等期刊发表多篇研究论著。

特别感谢解立新教授给《呼吸界》的投稿！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry