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摘要
本文介绍了侵袭性肺曲霉病（IPA）治疗的最新进展，包括新型抗真菌药物、给药途径优化及未来治疗策略。新型抗真菌药物如艾沙康唑、泊沙康唑新剂型、两性霉素B脂质体、瑞扎芬净和艾瑞芬净等，在药代动力学、药效学和安全性方面各有特点。纳米递送系统和吸入制剂提高了药物在气道部位的浓度，同时减少了全身不良反应。未来将针对真菌蛋白新靶点、多靶点开展新药研发以及免疫调节治疗等。
侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一种严重威胁生命的真菌感染，全球发病率和临床疾病负担被严重低估［1］。早期诊断、及时启动恰当的抗曲霉治疗对提高患者生存率至关重要。临床常用抗曲霉感染药物包括三唑类、多烯类和棘白菌素类等，现有药物尚不能满足临床需求。合理选择治疗药物及治疗方式需要依据抗曲霉药物的药代动力学和药效学特点、治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）、药物间相互作用（drug-drug interaction，DDI）和药物不良反应等。近年来不断有新型抗曲霉药物获批上市，一些具有新作用机制的抗真菌药物也在研发中。
一、IPA的治疗新进展
《侵袭性肺真菌病诊治指南（2025年版）》针对IPA的治疗药物提出了明确的建议。近20年来，伏立康唑一直是治疗IPA的一线方案，但其血药浓度受多种因素影响，在中国人群中存在较大差异。此外，伏立康唑是CYP3A4等肝酶的强抑制剂，与多种药物存在显著的DDI。因此，指南强调使用伏立康唑时应特别注意进行TDM管理，以优化给药剂量，在保证疗效的同时减少不良反应［2］。除伏立康唑外，新指南也纳入了近年来新进入临床的抗真菌药物，这些新型药物在安全性和使用便捷性等方面获得了改进（表1）。
1. 艾沙康唑：肺组织浓度高，个体间血药浓度变异性低，药代动力学稳定，可静脉序贯口服给药。与其他三唑类药物相比，艾沙康唑对CYP3A4抑制作用较低，DDI较少［2］。基于良好的疗效和安全性等临床特性，艾沙康唑已被多项指南推荐作为治疗IPA的一线选择。
2. 泊沙康唑：长侧链结构增强对CYP51亲和力，降低耐药风险。药物在肺组织浓度远高于血浆，有利于肺部感染的治疗。治疗IPA疗效不逊于伏立康唑，且42 d全因病死率更低。难治或耐药感染可加量并监测血药浓度。治疗药物浓度监测建议为谷浓度≥1 mg/L，预防时建议为≥0.5 mg/L。
3. 两性霉素B脂质体（Liposomal Amphotericin B，L-AmB）：在IPA的目标治疗中，若伏立康唑等唑类药物疗效不佳或发生耐药，可选用L-AmB单药治疗或含L-AmB的双药联合治疗。在三唑类耐药率超过10%的医疗单位，或者不能排除合并毛霉感染的IPA中，可将L-AmB作为一线治疗方案的选择。
4. Fosmanogepix：是一种水溶性磷酸盐前体药物，通过碱性磷酸酶代谢为活性形式 Manogepix。该药通过靶向抑制真菌糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白转移1（Gwt1）基因，破坏真菌细胞壁的完整性，进而导致细胞死亡。该药可覆盖多种酵母菌和霉菌，且在体内组织分布广泛，口服生物利用度超过90%，能够方便地实现静脉给药与口服给药的序贯治疗。此外，Fosmanogepix的DDI较少，这使其在临床使用过程中更加便捷。目前，Fosmanogepix已获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的“快速通道”资格和“孤儿药”认定，用于治疗包括IPA在内的多种侵袭性真菌病。欧洲药品管理局（EMA）也将该药确定为治疗IPA的“孤儿药”［3］。
5. Olorofim（F901318）：一种新型抗真菌药物，通过抑制真菌的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）活性发挥作用，但对人DHODH无活性，因此安全性良好。体外数据提示，Olorofim对唑类耐药曲霉表现出较高活性。Olorofim已被FDA和EMA授予孤儿药资格、合格传染病产品资格认定或突破性疗法认定，用于治疗IPA等侵袭性真菌感染［4］。
6. 瑞扎芬净：是一种新型棘白菌素类药物，通过抑制 β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶有效地抑制曲霉活性，半衰期长达133 h，一周仅需给药一次，极大地提升了患者用药便捷性和依从性［5］。体外数据显示，瑞扎芬净对曲霉具有抗菌活性，但尚需要进一步临床研究以支持其在治疗IPA患者中的应用［6］。
7. 艾瑞芬净：Scynexis公司开发的三萜类抗真菌药物，是一种结构独特的新型β-（1，3）-D-葡聚糖合成酶抑制剂。其作用机制与棘白菌素类药物类似，通过抑制1.3-β-D-葡聚糖的合成靶向作用于真菌细胞壁，从而达到破坏真菌的目的。与棘白菌素类药物相比，该药具有较高的口服生物利用度。体外数据显示，艾瑞芬净与唑类或两性霉素B联合对曲霉表现出显著协同作用，其在IPA的联合治疗方面具有一定的应用前景［5］。
二、IPA治疗药物给药新途径
除已经上市或即将进入临床的新型药物外，改变原有给药途径也是提高疗效与安全性的重要措施。
1. 纳米递送系统：在提高抗真菌药物的疗效和安全性方面发挥了重要作用。纳米技术能够改善药物的溶解性、稳定性和靶向性，从而提高药物在感染部位的浓度，减少全身毒性反应。（1）脂质体纳米粒：是目前应用最广泛的纳米递送系统之一。其通过将药物包裹在脂质双层中，能够显著提高药物的稳定性和生物利用度。例如，L-AmB在 IPA 治疗中表现出良好的疗效和安全性。（2）聚合物纳米粒：具有良好的生物相容性和可降解性。通过设计特定的聚合物材料，可以实现药物的缓释和靶向递送。
2. 吸入制剂：吸入制剂通过将药物直接输送到肺部感染部位，能够显著提高药物的局部浓度，减少全身毒性反应。两性霉素 B 雾化吸入是目前研究较多的吸入制剂之一。研究表明，雾化吸入两性霉素 B 能够在肺部形成高浓度的药物环境，有效抑制曲霉的生长，同时减少全身毒性反应［5］。然而，目前临床数据仍较为有限，需要进一步研究其在不同临床场景中的应用效果。
三、IPA治疗新方法展望
1. 针对真菌蛋白的潜在治疗靶点：（1）CotA激酶：该酶通过保守的下游效应物和翻译抑制因子SsdA部分发挥调控作用，从而驱动烟曲霉的侵袭性生长和毒力表达。CotA激酶的研究为开发新的抗真菌策略提供了潜在靶点［7］。未来的研究方向包括进一步研究CotA激酶的结构和功能，开发特异性抑制剂。（2）特异性蛋白Ntp1：Ntp1的417-588氨基酸区域是抗真菌蛋白（AFPs）结合的关键位点，且在调节真菌生长、发育、孢子形成、菌核形成、毒素合成和致病性方面发挥重要作用，为开发新型抗真菌药物和策略提供了重要的分子靶点［8］。然而，Ntp1在不同真菌中的保守性和功能多样性尚需进一步研究，这可能影响药物的广谱活性。
2. 研发针对多靶点药物，应对多重耐药真菌感染：多靶点药物的研发是应对多重耐药真菌感染的重要策略。（1）聚噁唑啉活性分子：我国研究者通过以聚噁唑啉的非天然骨架多肽结构模拟宿主防御肽、同时引入DNA结合功能基团，成功设计了细胞膜和DNA双靶点抗耐药真菌聚噁唑啉活性分子。双靶点活性分子对多种临床常见耐药真菌（包括烟曲霉）具有高杀菌活性和选择性，展现出良好的临床应用前景［9］。（2）Mandimycin：Mandimycin是一种含有Mycosamine和罕见二脱氧糖基团的多烯大环内酯类抗生素。该药通过特异性的靶向结合真菌细胞膜中多种磷脂（如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺等），破坏细胞膜完整性，导致细胞内离子泄漏和细胞死亡。其独特的化学结构同时保证了更好的药代动力学特性和更低的肾毒性，为开发新的抗真菌疗法提供了新方向［10］。
3. 免疫调节协助抗真菌治疗：治疗IPA、改善患者预后除了早期有效抗真菌药物的应用，同时还需关注改善患者免疫状态。其中“宿主导向治疗（host-directed therapy，HDT）”是未来的重要治疗突破方向。HDT通过调节宿主的免疫反应，增强机体对真菌的防御能力，从而与抗真菌药物协同作用，提高治疗效果。目前已探索到多种与IPA相关的潜在免疫治疗靶点，包括自噬关键蛋白ATG16L1［11］，B细胞受体信号通路的关键分子BTK，C型凝集素受体Dectin-1［12］以及长链正五聚素蛋白3（PTX3）［13］。这些靶点的作用机制见表2。
非中性粒细胞减少型IPA患者，虽无明显中性粒细胞减少，但可能因慢性肺部疾病、免疫抑制剂使用、糖尿病等存在其他免疫功能缺陷，导致抗曲霉免疫防御能力下降。HDT可针对这些患者的特定免疫缺陷进行调节，增强抗真菌免疫反应，提高治疗效果。部分针对上述免疫调节分子的抗体或小分子处于临床试验阶段。例如，针对BTK的抑制剂，虽主要用于血液系统恶性肿瘤，但其调节免疫反应的潜力也受关注，未来可以探索其在抗真菌免疫调节中的应用。
四、总结
近年来新型抗真菌药物研发取得了一些进展，但仍面临诸多挑战。未来，抗真菌药物的研发和抗真菌治疗有可能在多个方面取得突破。深入研究真菌病原体的致病机制和宿主免疫反应，为新药研发和新方案提供更多靶点与思路。积极推进新型药物递送技术的研究，也是提高疗效与安全性的新方法。最后，我们可以通过精准诊疗研究（如诊疗模型指导下早期精准诊断和用药剂量精准预测等）［14］，进一步优化抗真菌药物的应用，实现疗效与安全性的提升。
参考文献（略）
作者：苏欣 孙超；第一作者单位：南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科；通信作者：苏欣，南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科
引用本文: 苏欣, 孙超. 侵袭性肺曲霉病的药物治疗新进展与展望[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2026, 49(2): 109-112. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250804-00466.
本文转载自订阅号“中华结核和呼吸杂志”
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本文完
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