引言

随着体检普及与低剂量胸部 CT 广泛应用，肺结节已成为呼吸科常见就诊原因。临床中部分肺结节经规范抗感染治疗后无缩小甚至增大，其鉴别诊断极具挑战。乙型肝炎病毒（HBV）传统被视为嗜肝病毒，主要导致肝脏相关病变，但近年研究证实 HBV 可引发多系统肝外表现。HBV 直接感染肺组织所致继发性机化性肺炎（SOP）临床罕见，易误诊为肿瘤或普通感染。本案为1例体检发现、经抗感染无效且进行性增大的肺结节，经皮肺穿刺活检确诊为 HBV 相关性继发性机化性肺炎（SOP），临床极为罕见，易被忽视。通过总结本例诊治过程，为临床提供拓展诊断思路。

常规查体发现混合磨玻璃结节，抗感染治疗后病灶进行性增大

讲述者：周佳琪

卷宗1

基本资料：患者男性，63岁。因 “体检发现肺结节 1 周” 于 2023 年 11 月 4 日入住我院呼吸科。

现病史：患者 2023 年 10 月 27 日体检胸部 CT 发现左下肺新发混合磨玻璃结节（mGGN），大小约 13.1 mm×10.9 mm，无咳嗽、咳痰、发热、气促、咯血等呼吸道症状。2023 年 6 月 17 日胸部 CT 未见肺内结节。

既往史及个人史：2 年前因肝细胞癌行左半肝切除术；8 个月前行腹壁切口疝无张力修补术。高血压、糖尿病病史（病程及用药不详，平素控制情况不详）。否认吸烟、饮酒史。否认传染病史、家族遗传病史。

卷宗2

体格检查：

T：37.1 ℃；R：19 次 /min；P：90 次 /min；BP：122/74 mmHg；不吸氧状态下 SpO₂：97%。

专科查体：未见明显异常，全身浅表淋巴结未触及肿大。

首先，对患者病史进行总结，患者老年男性，因体检发现肺结节入院，既往2023年6月胸部CT未见结节，首先考虑炎性结节可能。

（左）2023.6.17、（右）2023.10.27

入院初步诊断：左下肺混合磨玻璃结节（性质待查）。

诊疗经过：入院后予左氧氟沙星 0.5 g，每日 1 次静脉滴注，抗感染治疗 7 d。2023 年 11 月 11 日复查胸部增强 CT 示左下肺结节较前显著增大，约 22 mm×18 mm，抗感染治疗无效。

2023.11.11

抗感染无效病灶短期增大：肿瘤或特殊感染？

讲述者：周佳琪

抗感染治疗无效且短期内迅速增大的肺结节，需高度警惕恶性肿瘤（尤其既往肝癌病史）或特殊病原体感染可能。遂完善进一步实验室及影像学检查。

卷宗3

实验室及辅助检查：

生化指标：γ-谷氨酰转移酶（GGT） 175 IU/L（↑），丙氨酸氨基转移酶（ALT） 124 IU/L（↑）。

感染指标：超敏C反应蛋白（hs-CRP） 10.9 mg/L（↑），降钙素原0.06ng/mL（↑）。需氧及厌氧血培养均阴性。

HBV 血清学及病毒学检测：乙肝表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）、S1抗原均阴性；乙肝表面抗体（anti-HBs）、e抗体（anti-HBe）、核心抗体（anti-HBc）均阳性。外周血HBV-DNA检测阴性。

其他检查：结核感染T细胞检测阳性；隐球菌荚膜抗原、HIV、抗 HCV、、梅毒、G试验、痰抗酸杆菌、痰培养、霉菌培养、抗核抗体系列、ANCA均阴性。

影像学对比：

2023‑10‑27 胸部 CT：左下肺混合磨玻璃结节，13.1 mm×10.9 mm

2023‑11‑11 胸部 CT：左下肺结节增大至 22 mm×18 mm

临床思路：常规抗细菌治疗无效，结合肝癌既往史，首先考虑肺转移癌或原发性肺癌；其次不排除结核、真菌等特殊感染。为明确性质，行CT 引导下经皮肺穿刺活检，同步行组织病理、免疫组化及分子病原学检测（mNGS/PCR）。令人意想不到的是，正是这次活检，牵出了一个极为罕见的“幕后真凶”。

mNGS联合病理拨云见日，确诊为HBV 相关性继发性机化性肺炎

讲述者：周佳琪

患者顺利接受了经皮穿刺肺活检术。组织病理：肺泡腔内见纤维母细胞息肉样增生，肺泡间隔慢性炎症细胞浸润，伴肺泡上皮细胞轻度增生，符合机化性肺炎改变。

免疫组化：Napsin A (-)，P40 (-)；TTF-1 (+)，CK7 (+)，Ki67低表达，提示上皮良性增生，排除肺鳞癌、腺癌。组织病原学：肺组织结核分枝杆菌复合群 DNA PCR 阴性。惊人发现：虽然血液中未检测到HBV-DNA，但肺组织 HBV DNA 阳性，维多利亚蓝染色阳性，HBsAg 免疫组化阳性！

HE染色、维多利亚蓝染色

HBsAg

最终诊断

1.乙型肝炎病毒相关性继发性机化性肺炎（SOP）

2.左下肺结节

治疗与随访：

予醋酸泼尼松 30 mg / 日（10 mg 每日 3 次）口服起始治疗。

治疗 1 周后调整为 10 mg 每日 2 次；

治疗 1 个月后减量至 10 mg 每日 1 次，复查 CT 示结节明显缩小，磨玻璃成分吸收；

治疗 2 个月后减量至 5 mg 每日 1 次；

治疗满 5 个月停药。

停药后随访胸部 CT 示左下肺结节完全吸收，未见复发。

（左）2023.12.15、（右）2024.3.29

临床思维拓展与补充、科学的假想，以及针对临床医学生的选择题

讲述者：周佳琪

1.HBV肝外感染的潜在机制补充：

传统认知中HBV为嗜肝病毒，但近年研究证实，HBV表面抗原可与肝外组织（如肺、肾等）表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合。尽管肺组织ASGPR表达量远低于肝脏，但在机体免疫功能波动（如术后免疫抑制、糖尿病控制不佳）时，局部免疫微环境改变可能为HBV定植、复制提供条件。本例患者有肝癌手术史、高血压糖尿病病史，免疫状态存在隐匿性波动，这或许是HBV侵犯肺组织的重要诱因。

2.血清阴性但组织阳性的深层逻辑：

本例外周血HBsAg、HBV-DNA阴性，但肺组织检测阳性，需重点考虑“隐匿性HBV感染（OBI）”：即血清HBsAg阴性，但肝或其他组织中存在HBV-DNA，可能因病毒低水平复制、机体免疫清除导致血清标志物转阴，但局部组织仍残留病毒；也可能是HBV基因整合入宿主细胞基因组，仅在局部表达抗原而不释放完整病毒至血液，常规血清学检测无法捕捉。

3.影像学鉴别细节补充：

本例混合磨玻璃结节短期内增大，需与肺癌精准鉴别。OP所致结节常伴“反晕征”“支气管充气征”，增强CT多呈轻中度均匀强化；而恶性结节多为不均匀强化，伴毛刺、分叶、胸膜牵拉等特征。本例增强CT虽未详细描述强化特征，但结合病理免疫组化Ki67低表达，可进一步支持良性病变判断。

科学的假想

1.HBV感染肺组织的通路假想：

患者既往肝癌手术，术中可能存在血液中游离HBV（当时处于隐匿感染状态）通过循环系统定植于肺组织；或因肝脏手术导致肝脏屏障功能受损，HBV通过淋巴通路迁移至肺。未来可通过测序比对患者肝癌组织与肺组织中HBV的基因同源性，验证是否为同一毒株迁移所致。

2.免疫抑制与HBV激活的关联假想：

患者糖尿病控制不佳，长期高血糖状态可抑制机体固有免疫功能（如巨噬细胞吞噬能力下降）；而糖皮质激素治疗后是否会诱发HBV再激活？本例治疗过程中需密切监测血清HBV-DNA及肝功能，若出现HBV再激活，需及时加用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，这在临床中极易被忽视。

针对临床医学生的选择题

答案

1.答案：B

解析：A选项患者外周血HBsAg及HBV-DNA均阴性，不符合；C选项抗感染无效、结节增大是临床提示，但非确诊依据；D选项既往肝癌病史是鉴别方向之一，不是确诊关键。只有肺组织病理符合机化性肺炎，同时组织层面检测到HBV感染证据，才是确诊HBV相关性SOP的核心依据。

2.答案：B

解析：A选项检测误差概率极低，且多种组织检测（PCR、免疫组化、维多利亚蓝染色）均阳性，可排除；C选项穿刺过程严格无菌，且病理染色及分子检测均支持感染，排除污染；D选项其他嗜肝病毒检测均阴性，排除。隐匿性HBV感染的特点就是血清HBsAg阴性，但组织中存在HBV-DNA，与本例表现完全相符。

3.答案：D

解析：A选项抗感染治疗对病毒相关性SOP无效，排除；B选项糖皮质激素需起始足量后逐渐减量，无需长期大剂量维持，本例就是逐渐减量至停药，排除；C选项治疗过程中需监测HBV标志物，警惕激素诱导的HBV再激活，排除；D选项符合本例治疗方案及临床注意要点，正确。

张影清主任点评

1.突破传统认知：HBV 为系统性致病病毒

全球约 2.54 亿慢性 HBV 感染者，每年约 100 万人死于 HBV 相关肝病 [1]。传统观念认为 HBV 仅累及肝脏，近年证实 HBV 可引发多系统肝外表现 [2]。HBV 直接侵犯肺组织并以结节为表现者极为罕见，本例拓展了 HBV 肝外表现的认知边界。

2.机化性肺炎的影像陷阱与病因溯源

机化性肺炎（OP）在 CT 上可表现为结节、实变或磨玻璃影 [3]，分为隐源性（COP）与继发性（SOP） [4]。SOP 常与感染、药物、自身免疫病相关，病原体包括细菌、真菌、病毒等，但 HBV 所致 SOP 鲜有报道。本例以孤立混合磨玻璃结节为表现，抗感染无效，极易误诊为恶性肿瘤。

3.“血清阴性”的临床陷阱与组织活检/mNGS的破局价值

本案例最发人深省的一点是：患者外周血 HBsAg 及 HBV‑DNA 均阴性，常规临床思维易排除 HBV 活动感染，但血清阴性不等于局部组织无感染。经皮肺穿刺获取组织标本，联合病理、HBsAg 免疫组化及组织 HBV‑DNA 实现了对病原体的精准“倒追”。这提示我们：对有肝病史、抗感染无效的肺结节，应积极行组织病理与分子病原学检测。

总结：对于临床上难以定性的肺部结节，呼吸科医生应时刻保持警惕，跳出“肿瘤 / 结核 / 真菌” 的固有思维，及时进行病灶穿刺，充分利用组织病原学检测，才能揪出像HBV这样隐匿的“幕后真凶”，指导后续精准治疗。

参考文献

1. WHO. Global hepatitis report 2024. World Health Organization; 2024.

2. Cacoub P, Asselah T, Hepatitis B. Virus infection and Extra-Hepatic manifesta-tions: A systemic disease. Am J Gastroenterol. 2022; 117:253–63.

3.Bouchardy LM, Kuhlman JE, Ball WC, Hruban RH, Askin FB, Siegelman SS. CT findings in bronchiolitis obliterans organizing pneumonia (BOOP) with

radiographic, clinical, and histologic correlation. J Comput Assist Tomogr. 1993; 17:352–7.

3. King TE, Lee JS. Cryptogenic organizing pneumonia. N Engl J Med. 2022; 386:1058–69.

专家介绍

张影清

嘉兴市第一医院呼吸内科主任医师，嘉兴市医学后备学科带头人；呼吸内科后备学科带头人，嘉兴市呼吸疾病诊疗技术指导中心副主任，嘉兴市医学会呼吸病学分会青年委员会副主任委员，嘉兴市医学会变态反应学分会常委，嘉兴市慢性呼吸系统疾病防治专家委员会委员，嘉兴肿瘤靶向及细胞治疗专委会委员，嘉兴市肿瘤内科专委会委员，海西肿瘤微创委员会委员，浙江省抗癌协会肿瘤消融治疗专业委员会委员，浙江省数理医学学会肿瘤放射性粒子与营养智能诊治专委会委员，浙江省抗癌协会放射性粒子专业委员会委员，浙江省物理治疗协会青年委员，第一作者或第一通讯作者发表SCI10余篇，专利7项。

周佳琪

嘉兴市第一医院呼吸内科主治医师，毕业于浙江大学，从事呼吸科临床工作多年，深耕肺外周病变的介入诊断领域。擅长运用CT引导下经皮肺穿刺活检术获取肺结节、肿块及微小结节的组织样本。发表SCI论文4篇，主持院级课题2项。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry