摘要

信号转导和转录激活因子3相关高免疫球蛋白E综合征（STAT3-HIES）合并侵袭性肺曲霉病的患者病情进展快，易出现全身播散，治疗周期长，治疗后易复发，预后差。部分STAT3-HIES患者合并变应性支气管肺曲霉病（ABPA），传统ABPA以糖皮质激素治疗为主要治疗手段，但是STAT3-HIES患者存在免疫功能缺陷，糖皮质激素将进一步抑制免疫功能，亟需探索生物制剂对STAT3-HIES合并ABPA的治疗新方案。本文分享1例口服泊沙康唑+支气管镜下灌注两性霉素B+奥马珠单抗治疗STAT3-HIES合并侵袭性肺曲霉病及ABPA的患者，经治疗后患者咳嗽缓解，肺功能提高，黏液栓消失，血清总IgE明显下降。通过本例患者的总结及文献回顾，希望提高对STAT3-HIES合并侵袭性肺曲霉病及ABPA的认识并提升治疗手段。

患者男，25岁，主因“间断咳嗽5年余”于2024年11月25日入院。2019年患者出现干咳，无发热，未就诊。2020年9月患者发现左下腹包块，未重视处理。2020年10月患者出现阵发性左上肢麻木，突发晕厥，于外院颅脑MRI显示右额顶叶占位约33 mm×34 mm×31 mm；肺部CT可见左肺上叶、下叶背段实变影，周边多发小结节；腹部CT平扫可见下腹部及腰背部皮下多发占位；腹壁组织病理可见大量坏死真菌菌丝；颅内组织病理检测考虑特殊感染；肺组织穿刺病理：组织内可见真菌菌丝（倾向性曲霉）；脑组织mNGS：黄曲霉（序列数4）。诊断侵袭性曲霉感染（肺部、颅脑、腹部受累）明确。继续查血总IgE>5 000 kU/L，考虑不除外高IgE综合征，遂行全外显子基因检测：STAT3基因突变（NM_139276.2：C.53T>C，p.Leu18Pro）。最终诊断为STAT3相关高IgE综合征，侵袭性曲霉感染（颅内、肺、腹部受累）。2020年10月开始给予伏立康唑（200 mg，2次/d）抗感染，2023年1月复查病灶基本消失，2022年12月出现视物不清，眼科就诊提示伏立康唑相关视神经受损，2023年1月外院医生考虑病灶基本消失且存在视神经损伤，遂停用伏立康唑治疗。

2024年1月患者再次出现咳嗽、咳痰，肺部CT示左肺上叶实变伴不张，给予艾沙康唑（200 mg，1次/d）抗感染治疗，咳嗽好转，肺部CT左肺上叶实变减小，左肺上叶不张减轻，继续给予艾沙康唑（200 mg，1次/d）治疗6个月，过程中合并失神、抑郁症（2024年8月自行停药），停药后失神发作无减少，抑郁症状减轻。

患者胸部CT检查结果。图1显示左上肺实变（2020年11月25日）；图2显示，经过2年伏立康唑治疗后，左上肺实变几乎消退（2022年3月23日）；

图3显示，停用伏立康唑近2年后，左上肺出现肺不张（2024年1月1日）；图4显示，使用艾沙康唑治疗7个月后，左上肺出现手套指征（2024年8月24日）；

2024年10月患者咳嗽，咳痰症状再次加重，复查胸部CT可见左肺上叶渗出影增多，支气管扩张，黏液栓形成。既往史：1岁开始每年春夏季散在皮疹伴瘙痒。2016年诊断为过敏性鼻炎。婚育史：未婚未育。个人史：无吸烟及饮酒史。家族史：父母体健，无遗传病史。

图5显示，停用艾沙康唑3个月后，左上肺病灶进展（2024年11月22日）；

图6显示，使用泊沙康唑、支气管镜局部两性霉素B输注以及奥马珠单抗治疗后，左上肺的黏液栓和病灶消失（2025年4月2日）

入院体检：体温36 ℃，脉率70次/min，呼吸频率20次/min，血压127/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），脉搏氧饱和度为98%，浅表淋巴结未触及，后背及小腿可见少量红色丘疹，左上肺可闻及少量湿啰音，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。全腹无压痛，无反跳痛，腹部未触及包块，双下肢无水肿。

治疗经过：考虑患者间断失神发作，完善头颅MRI：右侧顶叶出血性改变，考虑动静脉畸形可能。脑电图：可见右侧顶叶异常放电，考虑癫痫。神经内科会诊考虑患者既往颅内曲霉感染，继发动静脉畸形形成，导致癫痫发作，给予拉考沙胺（100 mg，2次/d）抗癫痫治疗，患者失神发作减少。患者既往侵袭性曲霉病（肺部、颅脑、腹部受累），入院后行鼻窦CT、腹部CT、未见明显异常。无播散性曲霉感染证据。

患者咳嗽、咳痰，2024年11月22日胸部CT可见左肺上叶渗出增多，黏液栓形成，行G试验、GM试验、结核特异性细胞因子检查均阴性；痰细菌涂片+培养、真菌涂片+培养、抗酸染色均阴性。考虑患者肺曲霉感染复发可能性大，但不完全除外合并其他病原菌感染，遂行支气管镜检查，BALF常规：吞噬细胞占比65%，中性粒细胞占比33%，淋巴细胞占比2%。BALF细菌、真菌培养可见少量黄曲霉，未见细菌生长。肺组织病理：炎性坏死物中见少许真菌菌丝。肺组织mNGS：黄曲霉。诊断侵袭性曲霉感染明确，考虑患者伏立康唑导致的视神经损伤以及艾沙康唑引起抑郁症，2024年12月调整为泊沙康唑口服液（5 ml，4次/d）治疗（血药浓度维持在2.59~3.10 mg/L）；同时两性霉素B（10 mg，2次/d）雾化吸入［两性霉素B（10 mg）+生理盐水（10 ml），雾化吸入15~20 min］，患者耐受可，无明显刺激性咳嗽。住院期间给予支气管镜下局部灌注两性霉素B，每次15 mg（生理盐水配置为1 mg/ml浓度，15 ml分为3次镜下灌注治疗），每周一次，共灌注4次，治疗1个月后病灶较前明显吸收，治疗过程中预备球囊止血，该患者镜下无出血。

STAT3-HIES患者可存在免疫功能低下，查血常规：白细胞5.87×109/L，中性粒细胞3.2×109/L，嗜酸粒细胞1.00×109/L，血红蛋白123 g/L，血小板215×109/L。T/B淋巴细胞亚群：自然杀伤细胞为150.89 个/μl（正常参考值：155~550个/μl），T4淋巴细胞为796.99个/μl。免疫球蛋白：IgA为0.81 g/L（正常参考值：1.0~4.2 g/L），IgG为16.07 g/L，IgM为1.22 g/L。细胞因子：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17以及肿瘤坏死因子-α、干扰素-α、干扰素-γ：均正常范围。

查总IgE>5 000 kU/L。烟曲霉特异性IgE：3级。肺功能：混合性通气功能障碍（FVC为71.9%，FEV1/FVC为72.05 %，FEV1为63.5%）。经口呼出气一氧化氮51 ppb。经鼻呼出气一氧化氮289 ppb。考虑患者诊断ABPA，但患者合并侵袭性曲霉感染，且患者免疫功能低下，口服或吸入糖皮质激素治疗可能会加重侵袭性曲霉感染，结合既往个案报告，奥马珠单抗对STAT3-HIES相关ABPA可能有效，遂予奥马珠单抗300 mg，每月1次，共治疗4次，治疗4个月后胸部CT提示左肺病灶基本消失。咳嗽减轻，肺功能改善（FVC为81%，FEV1/FVC为74%，FEV1为69.4%），血清总IgE降低至1811 kU/L。

患者后背及小腿可见少量红色丘疹，考虑STAT3-HIES相关特应性皮炎，给予西替利嗪（10 mg，每晚1次）治疗，同时结合奥马珠单抗治疗，患者皮疹明显减少。

讨论

信号转导和转录激活因子3相关高免疫球蛋白E综合征（signal transduction and activator of transcription 3-hyper-immunoglobulin E syndrome，STAT3-HIES）是由STAT3基因显性负性突变引起的常染色显性遗传病［1］，既往被称为约伯综合征（Job′s syndrome），发病率低于百万分之一［2］。STAT3-HIES作为一种原发性免疫缺陷性疾病，其特征表现为血清IgE水平升高、特应性皮炎、皮肤及呼吸道反复感染、反复口腔念珠菌感染，并伴随多种非免疫系统病变（包括乳牙保留，脊柱侧凸，轻微创伤后骨折，关节过度伸展，鼻头肥大等）。

一、发病机制

STAT3基因主要通过酪氨酸激酶（JAKs）/STAT通路发挥作用。STAT3突变导致Th17细胞分化障碍及IL-17分泌缺陷［3, 4］。IL-17信号通路缺陷导致真菌易感性增加［5］。Th17细胞分泌IL-22，IL-22负责上调抗菌肽（如β防御素和CCL20）的分泌［6］，STAT3-HIES患者皮肤角质细胞和肺上皮细胞产生抗菌肽能力降低，此类易出现皮肤与肺部感染［7］。STAT3缺陷导致患者对烟曲霉感染的适应性免疫反应缺陷，患有曲霉病的患者IFN-γ和IL-17反应水平较低［8］。

STAT3-HIES患者IgE升高的机制尚不明确。尽管STAT3-HIES患者IgE水平明显升高，但其过敏反应不严重，很少发生过敏性休克［9］。STAT3-HIES患者肥大细胞脱颗粒功能受损，导致IgE生成异常，生成量更高，但与过敏原的结合亲和力较低［10, 11］。STAT3-HIES患者记忆B淋巴细胞表现出向IgE+类别转换重组倾斜的趋势，其数量较其他免疫球蛋白类别显著增加［12］。STAT3-HIES患者IgE亲和力降低的原因，与直接从IgM转换为IgE生成的过程中亲和力成熟受损有关［12］。

二、诊断

临床中如患者血清总IgE≥1 000 U/ml，同时合并以下情况：（1）反复发作的肺炎；（2）新生儿特应性皮炎；（3）病理性骨折；（4）鼻头宽大及高腭弓水平等特殊面容，需要警惕STAT3-HIES可能。根据2010年STAT3-HIES诊断指南［13］，分成疑诊、拟诊和确诊。疑诊标准：血清IgE≥1 000 U/ml，且符合以下加权临床特征评分>30分（评分依据：复发性肺炎、新生儿皮疹、病理性骨折、特征性面容及高腭弓等，具体见指南）；拟诊标准：满足上述条件且存在Th17细胞缺乏或明确HIES家族史；确诊标准：符合前述标准并经基因检测证实STAT3基因存在显性负性突变。

三、鉴别诊断

高IgE综合征是一组以IgE升高为特征的遗传性疾病，除STAT3显性负性突变可导致IgE升高外，需要与其他可导致IgE升高的基因突变相鉴别，包括DOCK8、CARD11、CARD14、FLG、DCLRE1C、RAG1、RAG2、IL6ST、PGM3、SPINK5、WAS、ZNF341基因。上述多种基因缺陷症与STAT3-HIES有一些共同特征，包括血清IgE水平显著升高、外周血嗜酸性粒细胞增多、皮炎、反复皮肤或肺部感染等。但是骨骼和牙齿异常、鼻头粗大是STAT3-HIES的典型特征，其他基因突变较少出现。此外不同基因缺陷症有其特征性表现，以DOCK8-HIES为例，此类患者易患传染性软疣，恶性肿瘤、中枢神经系统疾病、自身免疫病［14］。

四、治疗

目前尚无针对STAT3-HIES的根治方法或基因靶向治疗。核心治疗主要包括两方面：第一是预防及控制感染，第二是控制患者过敏性症状。对于STAT3-HIES的非免疫系统病变，目前尚无已知的治疗或预防手段。

64%~90%的STAT3-HIES患者存在支气管扩张/肺囊肿/空洞等肺实质损伤，反复发作的肺部感染与肺部结构性损伤（支气管扩张和肺囊肿）有关［15, 16］。17.5%~28.1%的STAT3-HIES患者合并肺部真菌感染，其中曲霉感染最常见［15, 16］。肺部真菌治疗主要针对结构性肺损伤及肺部真菌感染。建议对于存在结构性肺损伤的患者给予预防性抗真菌药物，首选唑类抗真菌药物，预防性抗真菌治疗能够减少肺部真菌感染复发［17］。STAT3-HIES患者合并肺部真菌感染时，病情进展快［18］，易出现全身播散（播散病例占12%），建议尽早抗真菌治疗［15］。STAT3-HIES合并不同类型的曲霉感染，首选唑类抗真菌治疗［19］。对于慢性曲霉感染患者，抗真菌治疗疗程至少≥3个月［20］，STAT3-HIES患者的抗真菌治疗中位时长为13个月［16］，22%~46%的STAT3-HIES合并曲霉感染患者出现复发［16, 17］。STAT3-HIES合并肺部真菌感染的患者总体病死率为16.7%［15］。建议STAT3-HIES患者的抗真菌疗程应适当延长。

STAT3-HIES合并肺部真菌感染患者进展快、疗程长、易复发，尽快消除肺部真菌感染至关重要。对于严重侵袭性肺曲霉病的患者，联合支气管镜下两性霉素B灌注治疗可提高全身抗真菌的疗效［21］。支气管镜下两性霉素B灌注治疗肺毛霉菌病，对72.5%的患者有效且安全性良好［22］。STAT3-HIES合并真菌感染的患者口服抗真菌治疗中位疗程为13个月［16］，本例患者既往服用伏立康唑治疗2年，病灶基本吸收，复发后给予艾沙康唑治疗6个月病灶依然存在，本例患者采用泊沙康唑联合两性霉素B灌注治疗4个月，患者病灶完全吸收。因此STAT3-HIES患者合并肺部真菌感染时，建议全身抗真菌治疗联合两性霉素B灌注，缩短治疗周期。此外支气管镜下清创及灌注减少气管内曲霉黏液栓，亦有利于合并ABPA的患者。

对于难治性ABPA患者，或者激素不耐受患者，可考虑使用抗IgE单抗（奥马珠单抗）、IL-5单抗（美泊利单抗、贝那利珠单抗）、IL-4单抗（度普利尤单抗）胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）阻滞剂（特泽利尤单抗）治疗［23］。病历回顾显示，奥马珠单抗对于STAT3-HIES合并ABPA的治疗有效，可改善患者咳嗽症状，提高肺功能，改善影像学，同时降低血清IgE水平［24］。度普利尤单抗主要用于治疗STAT3-HIES患者的特应性皮炎和哮喘，疗效显著［25, 26］。有1例美泊利单抗改善STAT3-HIES合并哮喘患者的肺功能，降低血嗜酸性粒细胞水平的病例报道［26］ 还有1例贝那利珠单抗改善STAT3-HIES合并哮喘的患者的症状，降低IL-5水平的病例报道［27］。考虑本例患者经济负担，最终选择奥马珠单抗治疗，并给予低剂量每月300 mg，共4个疗程。奥马珠单抗治疗STAT3-HIES的机制尚不明确，可能是奥马珠单抗和不成熟的IgE结合后被体内的吞噬细胞或者网状内皮清除有关。此外奥马珠单抗治疗的剂量及疗程尚无统一方案，需要进一步探索。

综上所述，对于血清总IgE≥1 000 U/ml，特别是合并反复肺部感染的患者，需要警惕STAT3-HIES的可能。合并肺部真菌感染的STAT3-HIES特点是疾病进展快，治疗疗程长，易复发，易形成肺部结构性损伤，建议尽早启动全身抗真菌治疗，联合支气管镜下两性霉素B灌注治疗可缩短从初始治疗到病灶完全缓解的时间，进而降低结构性肺部损伤概率。生物制剂治疗STAT3-HIES患者存在一定优势，可以减轻特应性皮炎，改善哮喘症状，提高肺功能，降低IgE水平，同时也具有较好的安全性，为后续STAT3-HIES长期治疗提供新思路。

参考文献（略）

作者：徐文帅 宛莹华 赵景全 牟向东；第一作者单位：清华大学北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科；通信作者：牟向东，清华大学北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 徐文帅, 宛莹华, 赵景全, 等. STAT3基因相关高IgE综合征合并肺曲霉病1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2026, 49(6): 673-677. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250729-00450.

本文转载自订阅号“中华结核和呼吸杂志”

原链接戳：【病例报告】STAT3基因相关高IgE综合征合并肺曲霉病1例

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本文完

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