分享
一、CRAB的公共卫生危害
2024年世界卫生组织（WHO）更新了细菌耐药病原体优先级清单，将碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii，CRAB）列为关键优先级致病菌，是全球抗感染防控的主要管控菌种。CRAB在医疗机构环境中广泛定植，感染后可选有效药物稀缺，是ICU、移植、免疫抑制患者死亡的重要危险因素，国内外临床治疗均面临严峻挑战。2025年中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，我国CRAB对传统抗菌药物的耐药率极高（图1）。
图1 24756株CRAB对抗菌药物的耐药率（%）
CHINET每年定期收集菌株，采用标准的肉汤微量稀释法测定细菌对抗菌药物的敏感性，包括抗菌新药，补充和完善常规耐药监测数据。2025年CHINET主动监测数据显示，鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为60.5%和61%；针对1011株鲍曼不动杆菌的主动监测（2023—2024年）数据显示，鲍曼不动杆菌对舒巴坦度洛巴坦、黏菌素、依拉环素的敏感率分别为91.3%、96.3%、97.1%。这三种药物也是目前临床用于治疗鲍曼不动杆菌感染的主要药物。需要注意的是，舒巴坦度洛巴坦仅可反映自身药敏结果，不代表舒巴坦的敏感率，黏菌素药敏数据可代表国内该类别下全部3个药物品种；依拉环素的药敏不能外推至替加环素和米诺环素。
二、CRAB多重耐药分子机制
CRAB耐药机制复杂，不同机制导致多种抗菌药物菌耐药。
1. 产β-内酰胺酶
按照Ambler分类体系分为四类酶：A类（KPC为主，少见）；B类（NDM、VIM、IMP）；C类AmpC，β-内酰胺类诱导下产生；D类（OXA酶，其中OXA-23、24、58最常见，具有全球普遍性和多样性）。
2. 外膜渗透性下降或外排泵高表达
(1) 渗透性下降：膜孔蛋白缺失、LPS结构修饰、生物膜产生，导致替加环素、氨基糖苷类等耐药。
(2) 外排泵上调: 可排出喹诺酮、四环素、氯霉素类药物, 降低胞内药物浓度。
3. 药物作用靶点变化
(1) PBP基因突变或获得新的PBP基因: β-内酰胺类药物无法结合作用靶点。
(2) 核糖体修饰：氨基糖苷类耐药，四环素类药物作用失效。
(3) 脂质A结构改变：多黏菌素类结合靶点破坏，产生多黏菌素耐药。
4. 生物膜形成
菌体分泌多糖、蛋白、核酸、脂质等形成生物膜基质保护细菌，多见于呼吸机相关性肺炎（VAP）、尿路感染、伤口感染、菌血症；生物膜屏障大幅降低抗生素渗透，同时诱导持留菌产生，是临床治疗失败、反复复发的关键因素。
三、CRAB感染治疗药物选择与分类
1. 指南推荐
在患者体内分离出CRAB可能代表定植或感染，不应治疗定植的CRAB。目前尚无明确的“标准”抗生素治疗方案来评估各种治疗方案的有效性。
美国感染病学会（IDSA）2024年耐药革兰阴性菌感染治疗指引建议首选舒巴坦度洛巴坦联合亚胺培南西司他丁或美罗培南治疗CRAB感染；或使用高剂量氨苄西林舒巴坦（舒巴坦日剂量9 g，分剂量给药q8h，持续滴注4小时）与至少一种其他药物组合；联合治疗似乎是最好的治疗选择，如高剂量舒巴坦联合下述药物（具有CRAB活性的药物）：多黏菌素（首选多黏菌素B）、米诺环素（200 mg q12h）优于大剂量替加环素[最低抑菌浓度(MIC)≤1 mg/L]、头孢地尔。不建议使用高剂量持续输注美罗培南、亚胺培南西司他丁治疗CRAB感染。也不建议使用利福平等利福霉素类联合治疗CRAB感染。
针对CRAB感染，IDSA推荐的用药剂量如下：
(1) 氨苄西林舒巴坦：需保证舒巴坦每日总量9 g，可选择9 g q8h静脉输注4小时，或27 g持续静脉输注24小时。
(2) 黏菌素与多黏菌素B：用药参照2019年多黏菌素国际共识指南。
(3) 依拉环素：按1 mg/kg q12h静脉给药。
(4) 米诺环素：每次200 mg q12h静脉或口服给药。
(5) 舒巴坦度洛巴坦：常规剂量为舒巴坦1 g联合度洛巴坦1 g q6h静脉输注3小时，肌酐清除率≥130 ml/min时调整为q4h输注3小时。
2. 影响药物治疗的因素
临床开展CRAB抗感染干预时，需要综合多方面条件评判药物实际治疗价值，主要考量因素包括：体外MIC与临床体内疗效是否匹配、药物在感染部位的分布、药物的体内有效、药物的临床安全性、治疗药物监测的需求、药物的经济性等，以便完成个体化用药方案的筛选。
3. 临床可用于CRAB感染的抗菌药物分类
3.1 四环素类药物
可用于抗感染治疗的四环素类药物包括替加环素（高剂量）、依拉环素、多西环素和米诺环素（高剂量）；奥马环素不适合用于耐药革兰阴性菌感染。
此类药物在体内具备广泛组织分布特点，在腹腔组织中药物浓度更具优势。替加环素、依拉环素、奥马环素不宜应用于尿路感染与血流感染；除米诺环素以外，其余品种经静脉给药无法穿透血-脑脊液屏障，不能用于中枢神经系统感染的治疗。
（1）替加环素：临床治疗耐碳青霉烯类肠杆菌目（CRE）和CRAB，标准剂量疗效不足，指南推荐高剂量（首次200 mg，之后100 mg q12h）或联合治疗。Meta分析证实替加环素联合治疗后患者30天病死率显著低于单药治疗，三联方案优于双联方案，高剂量方案优于标准剂量方案。CRE菌株MIC≥0.5 mg/L，与不良预后相关；CRAB菌株MIC＞1 mg/L，不推荐使用。
（2）米诺环素：IDSA认为米诺环素用于CRAB的证据比替加环素更多。但是国内仅有口服品种供应。口服米诺环素400 mg每日用于CRAB-VAP，仅当MIC≤0.25 mg/L时，能够达到足够的暴露量（fAUC/MIC＞25）。口服米诺环素作为单一疗法不足以应对严重的感染，但在联合治疗方案中仍具备使用价值。
（3）依拉环素：体外活性优于替加环素，但IDSA认为该药物用于CRAB的临床研究证据尚且不够充分。
3.2 多黏菌素类
多黏菌素（Polymyxins）主要分为三类：①多黏菌素E甲磺酸钠，说明书及文献中简述为CMS或Colistin或COL；②硫酸多黏菌素E（CS）/硫酸黏菌素；③硫酸多黏菌素B，说明书及文献中简述为Polymyxin B或PB。
多黏菌素类为窄谱抗菌药物，对大部分需氧革兰阴性菌具有强大的体外抗菌活性；但流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、嗜肺军团菌、沙门菌属、志贺菌属对其敏感性欠佳，变形杆菌属、沙雷菌属、普鲁威登菌属、摩根菌属、洋葱伯克霍尔德菌对其天然耐药，部分革兰阴性球菌（如奈瑟菌属）、大部分革兰阳性菌也对此类药物天然耐药。
临床使用注意事项：①均建议首次给予负荷剂量，不推荐单独用药；②感染部位选择：尿路感染优选CMS，其他部位感染优选硫酸多黏菌素B；③肾功能不全者CMS需调整剂量，多黏菌素B剂量无需调整，但均推荐进行治疗药物监测；④可在静脉给药的同时脑室内给药治疗中枢神经系统感染，首选CMS；⑤IDSA已不推荐多黏菌素类用于CRE。
3.3 含有舒巴坦的药物
临床常用含有舒巴坦的药物包括舒巴坦、舒巴坦度洛巴坦、氨苄西林舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦等。
舒巴坦抑制鲍曼不动杆菌中的PBP1和PBP3，但不抑制PBP2；舒巴坦的耐药率在鲍曼不动杆菌中很低，并与PBP3相关；易感菌株的自发耐药很少见，对PBP3的高水平耐药以生物体的适应性成本为代价。根据鲍曼不动杆菌对舒巴坦的临时敏感性折点（≤4 mg/L），中国2009年1月至2010年9月多个地区分离的鲍曼不动杆菌对舒巴坦的MIC约为32 mg/L，范围为0.25～256 mg/L。产OXA-23酶是导致多种鲍曼不动杆菌临床菌株对舒巴坦耐药的普遍机制。
（1）氨苄西林舒巴坦。
粒缺小鼠肺炎模型数据显示，氨苄西林舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有时间依赖性杀灭特性，对舒巴坦和美罗培南均耐药的鲍曼不动杆菌分离株需要3倍于其他表型的暴露量才能达到1-log杀灭。
不同给药方案的PTA存在明显区别：标准剂量舒巴坦（1 g q6h，0.5小时输注），在MIC≤4 mg/L时可达到>90%的PTA；对于舒巴坦中介（8 mg/L）的分离株，舒巴坦3 g q8h 4小时输注提供了更高的PTA（100% vs 86%标准剂量）；即使采用3 g q8h 4小时输注后有更高暴露，对同时舒巴坦、美罗培南耐药的菌株，PTA≤57%。结合指南推荐意见，高剂量舒巴坦可能对CRAB感染有效，对于舒巴坦也耐药的分离株，建议联合第二种具备体外抗菌活性的药物。
（2）舒巴坦度洛巴坦。
除了按照Ambler分类，临床中还可参照表1，用于指导治疗药物的选择。
表1 β-内酰胺酶的分类
目前国内上市的β-内酰胺酶抑制剂：①克拉维酸：仅抑制ESBLs；②舒巴坦：可抑制ESBLs；结合不动杆菌PBP1、PBP3产生对鲍曼不动杆菌的抗菌作用；③他唑巴坦：仅抑制ESBLs；④阿维巴坦：抑制KPC-2、OXA-48、AmpC、ESBLs等；⑤瑞来巴坦：覆盖KPC-2（含部分突变）、部分OXA可能有活性、AmpC、ESBLs等；⑥度洛巴坦：可抑制A、C、D类β内酰胺酶（包括TEM-1、ADC、OXA-23、OXA-24/40等），对B类金属酶无抑制效果；能够结合肠杆菌的PBP2，对于肠杆菌目细菌具有杀菌活性。
目前研究关注酶抑制剂复合制剂的酶抑制剂是否足量。体外试验证实，将阿维巴坦浓度提升至4 mg/L的固定阈值以上，可能会增加头孢他啶针对具有不同基因型特征（CAZ-AVI敏感和耐药）的KPC-Kp临床分离株活性。阿维巴坦稳态浓度偏低的患者更容易出现微生物治疗失败。体外研究证明，度洛巴坦在目前已上市的酶抑制剂中抑酶活性最强，且舒巴坦度洛巴坦固定配比为1:1。
舒巴坦度洛巴坦上市研究ATTACK研究（HAP/VAP）选用舒巴坦度洛巴坦联合亚胺培南西司他丁，对照组为黏菌素联合亚胺培南西司他丁。使用亚胺培南西司他丁联合的理由是：CRAB感染患者可能同时存在合并感染；体外数据提示协同效果最佳；两种药物给药频次均为q6h。
是否需要联合其他具有CRAB活性的药物, 目前尚无明确的"标准"抗生素治疗方案来评估各种针对CRAB治疗方案的有效性比较。指南推荐联合治疗, 但并没有充分的循证医学证据支持。体外研究显示: 舒巴坦度洛巴坦与其他17种抗菌药物联合使用时, 对鲍曼不动杆菌-醋酸钙复合体（Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex，ABC）的体外抗菌活性大多数表现为相加或无关作用, 没有出现拮抗作用。这表明舒巴坦度洛巴坦与其他抗菌药物联用时，其抗菌活性不会受到影响。少数情况下联用时表现出协同效应，但这种协同效应依赖于具体的菌株和药物。
目前推荐的联合方案，是基于多重靶标冗余的理论。度洛巴坦能够同时保护舒巴坦和亚胺培南免受OXA类β-内酰胺酶的降解，从而增强了它们对PBPs的抑制作用。舒巴坦和亚胺培南的组合表现出互补的PBP结合特性，导致了更强的杀菌效果。分子对接模拟显示，舒巴坦和亚胺培南分别与不同的PBPs形成稳定的酰基-酶复合物，进一步支持了协同作用的假设。添加亚胺培南到舒巴坦度洛巴坦中可以显著提高对ABC感染的疗效，尤其是在耐药菌株中。该研究为舒巴坦度洛巴坦与亚胺培南联合使用的临床应用提供了理论依据，并建议这种组合疗法可能适用于同时覆盖其他难以治疗的细菌感染（如CRKP、部分DTR-PA等）。
体外研究显示：舒巴坦+度洛巴坦的中位MIC分别为2 mg/L。亚胺培南在体外增强了组合的抗菌活性，效果优于美罗培南。舒巴坦度洛巴坦+亚胺培南的中位MIC50为1 mg/L，而舒巴坦度洛巴坦+美罗培南的中位MIC50为2 mg/L。对于携带PBP3突变的菌株，含碳青霉烯类的组合比不含碳青霉烯类的组合更具活性。但是，临床选择亚胺培南或美罗培南时，不能仅参考体外研究数据，还需要结合药物的给药剂量、不良反应允许范围、药物相互作用、安全性、理化稳定性和溶解度、感染部位等进行综合判断。
度洛巴坦可靶向大肠埃希菌PBP2发挥直接杀菌效果，即使菌株存在NDM金属酶或出现PBP3修饰介导的氨曲南阿维巴坦、头孢地尔耐药，度洛巴坦仍可维持体外抗菌活性。目前关于该酶抑制剂的不同联合方案以覆盖更多的耐药革兰阴性菌有很多体外研究数据。
舒巴坦度洛巴坦用于治疗肺部碳青霉烯类耐药革兰阴性杆菌（CRO）感染具有一定优势。CRO属于胞外菌，肺部感染治疗效果由肺泡上皮衬液（ELF）游离药物浓度决定，不同药物肺穿透能力差异显著：①多黏菌素：分子量大、血浆蛋白结合比例高，难以穿透肺泡屏障，ELF药物浓度不足；②替加环素、依拉环素：药物大量蓄积于肺泡巨噬细胞内部，胞外游离浓度偏低，整体杀菌效果有限，依拉环素表现略优于替加环素；③舒巴坦度洛巴坦：肺部穿透表现突出，度洛巴坦ELF与血浆AUC0-6均值比为37%，舒巴坦对应比值为50%；换算游离血浆浓度后，二者比值分别可达41%、81%，肺泡内游离药物暴露充足。
四、总结
目前国内可用于CRAB的药物有三类：舒巴坦类（舒巴坦度洛巴坦、高剂量舒巴坦），四环素类（依拉环素、替加环素、米诺环素），多黏菌素类（硫酸多黏菌素B、甲磺酸多黏菌素E、硫酸黏菌素）。在经济条件允许的情况下，选择舒巴坦度洛巴坦联合碳青霉烯类是安全性与临床疗效最为稳妥的方案。若经济条件不允许，根据国内药品供应情况，可优先选用高剂量舒巴坦联合四环素类中的依拉环素（理论上优于替加环素）；选用多黏菌素类时，尿路感染推荐使用甲磺酸多黏菌素E，其余部位发生感染则优选硫酸多黏菌素B；多黏菌素类肺部局部给药目前也是研究热点，在部分患者，如新药无法获取，仅有多黏菌素具有体外敏感性的耐药VPA患者中可能可以获益。度洛巴坦可以强效抑制A、C、D三类β-内酰胺酶，且靶向肠杆菌的PBP2，在各类联合抗感染方案中具备可观的应用空间，但仍希望将该药优先用于CRAB相关感染。
需要明确的是，抗菌药物仅属于诊疗方案中的一环。制定给药方案时，需要匹配对症的药品种类、合适的给药剂量与规范的用药疗程，同时关注药物在感染靶部位的药代动力学与药效学达标情况。除了抗菌药物干预外，还要兼顾宿主自身状态与感染灶控制。最后特别需要强调的是，院感防控，减少患者感染CRAB才是重中之重！
参考文献
[1] Marino A, Augello E, Stracquadanio S, et al. Unveiling the Secrets of Acinetobacter baumannii: Resistance, Current Treatments, and Future Innovations[J]. Int J Mol Sci. 2024;25(13):6814.
[2] Ni W, Han Y, Liu J, et al. Tigecycline Treatment for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(11):e3126.
[3] Athanassa Z, Papakyriakopoulou P, Marquez Megias S, et al. Population pharmacokinetic model of oral minocycline in critically ill adult patients with ventilator-associated pneumonia[J]. J Antimicrob Chemother, 2025, 80(5):1420-1426.
[4] Tsuji BT, Pogue JM, Zavascki AP, et al. International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP)[J]. Pharmacotherapy, 2019, 39(1):10-39.
[5] Horton J, Pankey GA. Polymyxin B, colistin, and sodium colistimethate[J]. Med Clin North Am, 1982, 66(1):135-142.
[6] Li J, Nation RL, Turnidge JD, et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant Gram-negative bacterial infections[J]. Lancet Infect Dis, 2006, 6(9):589-601.
[7] Nation RL, Li J, Cars O, et al. Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B: the Prato polymyxin consensus[J]. Lancet Infect Dis, 2015, 15(2):225-234.
[8] Penwell WF, Shapiro AB, Giacobbe RA, et al. Molecular mechanisms of sulbactam antibacterial activity and resistance determinants in Acinetobacter baumannii[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(3):1680-1689.
[9] Yang Y, Fu Y, Lan P, et al. Molecular epidemiology and mechanism of sulbactam resistance in Acinetobacter baumannii isolates with diverse genetic backgrounds in China[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2018, 62(3):e01947-17.
[10] Abouelhassan Y, Kuti JL, Nicolau DP, et al. Ampicillin-sulbactam against Acinetobacter baumannii infections: pharmacokinetic/pharmacodynamic appraisal of current susceptibility breakpoints and dosing recommendations[J]. J Antimicrob Chemother, 2024 Jul 20:dkae218.
[11] Noster J, Thelen P, Hamprecht A. Detection of Multidrug-Resistant Enterobacterales-From ESBLs to Carbapenemases[J]. Antibiotics (Basel), 2021, 10(9):1140.
[12] Palombo M, Secci B, Bovo F, et al. In Vitro Evaluation of Increasing Avibactam Concentrations on Ceftazidime Activity against Ceftazidime/Avibactam-Susceptible and Resistant KPC-Producing Klebsiella pneumoniae Clinical Isolates[J]. Antibiotics (Basel), 2023, 12(12):1707.
[13] McLeod SM, Carter NM, Bradford PA, et al. In vitro antibacterial activity of sulbactam-durlobactam in combination with other antimicrobial agents against Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex[J]. Diagn Microbiol Infect Dis, 2024, 109(3):116344.
[14] Veeraraghavan B, Shin E, Bakthavatchalam YD, et al. A microbiological and structural analysis of the interplay between sulbactam/durlobactam and imipenem against penicillin-binding proteins (PBPs) of Acinetobacter spp[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2025, 69(4):e0162724.
[15] Le Terrier C, Nordmann P, Delaval A, et al. Potent in vitro activity of sulbactam-durlobactam against NDM-producing Escherichia coli including cefiderocol and aztreonam-avibactam-resistant isolates[J]. Clin Microbiol Infect, 2025, 31(1):122-124.
[16] Fouad A, Nicolau DP, Gill CM. In vitro synergy of the combination of sulbactam-durlobactam and cefepime at clinically relevant concentrations against A. baumannii, P. aeruginosa and Enterobacterales[J]. J Antimicrob Chemother, 2023, 78(12):2801-2809.
作者介绍
陈玥
中日友好医院药学部，理学博士，副主任药师；北京药学会2020年优秀药师，具有中华医学会重症医学专科资质（5C）；中国医药教育协会临床合理用药专业委员会委员，中国医药教育协会临床药学服务专业委员会委员，中国初级卫生保健基金会药学专业委员会委员，北京慢性病防治与健康教育研究会药学专业委员会委员，北京药理学会神经精神药理专业委员会青年委员；《医学参考报重症医学专刊》编委；《药物评价研究》《药物治疗网》《抗感染药学》青年编委；《中华医院感染学杂志》等杂志审稿专家。
本文转载自订阅号“重症肺言”
* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考
本文完
责编：Jerry