我的专业方向是呼吸领域的危重症医学，原本更多是与生死打交道，但后来为什么走到追溯致病原和感染方向？这是当了几十年医生后的一种“反思”，例如治疗ARDS时，呼吸支持技术、ECMO技术再精进，救治成功率最多也只能达到几个百分点的提升，再往上提高就非常困难， 如果要进一步突破，进一步降低病死率，必须从疾病的发生源头做起。

我们过去总认为重症肺炎是由某一种细菌或一种病毒感染引起，随着对病原学诊断技术的进步和对疾病病理生理发病机制认识的深入， 我个人认为，某一种致病原感染只是源头，它带来了下呼吸道“微生态紊乱”，继而引发宿主免疫失衡而带来一系列病理生理问题
。
我们现在自认为已经很清楚的病原学诊断，或许只是揭开了疾病盖子的一角，还有很多东西并不了解。

临床医生们可以从社区获得性肺炎的影像中获取信息，如果双肺多发囊性空洞，就认为是金黄色葡萄球菌；看到小空洞，就认为是肺炎克雷伯菌；看到弥漫性渗出，就认为是病毒。大家清楚不同病原体的肺部影像表现不同，但 下呼吸道微生态是什么？为什么不同病原体、不同宿主肺部感染临床表现和预后异质性那么大？微生态和宿主免疫互作如何进行？肺损伤和组织修复的核心是什么？为什么抗菌素不合理应用会产生菌群失调和继发感染？……这些都是有待解答的问题。

图：（左）金葡菌肺炎，（右）Omicron肺炎

下呼吸道微生态与宿主免疫

“下呼吸道微生态与宿主免疫”这一问题目前仍在探索，肺损伤和组织修复的核心是什么？感染必然引起肺损伤，其核心机制是什么？实际上，多年来我们对ARDS、弥漫性肺泡损伤DAD一直没有完全剖析明白，这几年新冠疫情让我们把这件事理解、思索得更深入，以病毒性肺炎为例，都知道糖皮质激素可能有效，但为什么现有证据只证明对新冠病毒性肺炎，为什么对流感病毒感染继发病毒性肺炎没有明确的循证医学证据？这是为什么？

另外，ICU抗感染治疗已进入非常尴尬的境地，面临MDR泛滥，无药可治已成为现实，医生经常给患者用多种抗菌药物，但仍然对感染束手无策，现有抗菌素的目的是杀灭一切可能致病的病原体，但是我们人类如果离开微生物也无法生存，某些微生物是益生菌、定植菌还是致病菌没那么简单，另外抗菌素大量应用必然带来耐药菌形势愈加严峻和人体微生态的严重失衡，亟需建立新的理论体系，寻找新的抗感染治疗手段。这几年新冠疫情让我们有了很多新的认识，2022年《Am J Respir Crit Care Med》期刊发表的一篇文章， 撤机困难、吞咽困难的患者在ICU病死率达到87.1%，而撤机成功组基本没有死亡，下呼吸道微生态紊乱能在很早时间预警患者的预后。

非常值得关注的是，临床ICU里刚开始气管插管的患者，尤其是社区获得性肺炎、没有各院辗转太久的患者，如果做微生态测序，往往还是以口腔定植菌和一些社区常见病原体为主；但入院短短3~5天内，大量条件致病菌便会大量滋生。短时间内下呼吸道微生态会出现几何数量级的改变，而且多为肠源性条件致病菌，这么多条件致病菌怎么来的？

因此我们要反思，非常典型的是，预后不良/撤机困难组不仅下呼吸道微生态多样性改变，还有一个发现：深部气道标本中，出现了接近革兰阳性球菌和杆菌，下呼吸道中出现了肠道来源的细菌。它怎么从肠道到肺里？同时，死亡组患者肠道中，结肠部位的变形菌门，如阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌明显增多。为什么？

短短3~5天内下呼吸道微生态出现翻天覆地改变，让我们思考到底什么原因。当时也发现，预后不良组必然伴有促炎因子指标异常，现在大家知道“炎症风暴、免疫紊乱”，也许再过3~5年，我们不会再只讲单一的某一种微生物，而可能是一个群落、一个空间网络的紊乱，但肯定会有一个“挑头”的微生物引起这一系列改变。因此以后治疗可能不只是针对某一个微生物，而是调节整个微生态平衡。

现在研究已经非常明确：子宫内胎儿并不是绝对无菌状态，脑脊液也并非绝对无菌。近年也有新发现，出生后机体表面会立即形成微生物组，下呼吸道微生物组在出生后 2 个月内形成；介导局部免疫系统的成熟，与免疫细胞间相互作用影响机体健康或疾病的轨迹。

下面我们讲一讲机体下呼吸道微生态与宿主免疫互作。以前，我们总认为固有免疫和适应性免疫是分开的，其实下呼吸道气道周围有很多记忆T细胞存在，甚至B细胞相关亚群也存在，适应性免疫与天然固有免疫并不容易完全分开。以最简单的问题引入：20多年来一直在争论，下呼吸道念珠菌到底是定植、感染还是污染？现在发现，只要重症感染且预后不良者，插管后5天左右下呼吸道会出现大量念珠菌；而预后较好者很少出现。念珠菌本身可能不直接致病，但作为重要条件致病菌的载体，通过共生现象参与免疫防护，避免条件致病菌杀伤。因此，出现念珠菌时是否要清除是需要考虑的重要问题。

微生物群成员之间是共生、对抗的，细菌-细菌相互关联、细菌-病毒相互促进、真菌-细菌相互作用（例如，白色念珠菌可通过阻止肺泡巨噬细胞产生活性氧，可以促进铜绿假单胞菌的增加）。

介绍一些我们团队的最新研究情况

早期我们也发现了类似现象，我们与中科院微生物所合作，纳入ICU气管插管的重症肺炎患者，按生存/死亡结局送检标本。2018年开始我们对此认识不深，配合中科院微生物所团队工作，但也发现了与2022年AJRCCM类似的现象：死亡组患者中屎肠球菌明显增多。动物实验中，屎肠球菌可能能够移位到肺，并通过分泌一种多肽发挥免疫保护作用，避免组织进一步损伤。

图：不同生存结局患者肺部菌群差异LEfSe分析——在ICU重症肺炎有创机械通气生存组中，杆菌纲（c_Bacilli）、乳杆菌目（o_Lactobacillales）、肠球菌科(f_Enterococcaceae)、肠球菌属(g_Enterococcus)、屎肠球菌种（s_Enterococcus faecium）、未分类的屎肠球菌株（t_Enterococcus faecium unclassified）含量相对于死亡组明显增多

图：屎肠球菌可能减轻脓毒症小鼠肺部病理损伤

Omicron危重症下呼吸道微生态与宿主免疫

后来在2022年底Omicron疫情期间，我们针对有创机械通气ICU进行研究，入组的多为高龄患者。

我们做了宏基因组和宏转录组测序，结果与2022年发表的文章类似：厚壁菌门和奇异变形杆菌在生存与死亡结局中存在明显差异。同时做了病毒组初步分析，发现死亡组不仅细菌微生态明显紊乱，病毒组学也有改变，尚需进一步分析；死亡组下呼吸道念珠菌丰度明显升高，而生存组无明显改变。这提示死亡组患者真菌负荷、细菌微生态紊乱同时出现，究竟是伴随现象还是因果现象？值得探讨。

图：Omicron呼吸道微生物组成。（a） 侵入性通气新冠肺炎患者中前10种病毒的组成和相对丰度。（b） 侵入性通气新冠肺炎患者十大细菌门水平的相对丰度。（c） 新冠肺炎患者中念珠菌属真菌的相对丰度。

我们进一步的研究发现：第一，从严重程度方面，比较了轻症肺炎和重症肺炎；第二，分析了病毒性肺炎的时间序列。发现一个值得关注的现象：社区获得性肺炎发病5天内，以巨噬细胞的宿主免疫反应为主；超过5天，即7~10天后，主要转为中性粒细胞主导的炎症免疫反应。如果要对已气管插管的重症肺炎患者使用调节中性粒细胞炎症的免疫调节药物，效果可能有限；而能够更早调节巨噬细胞固有免疫反应的话或许会有很好效果。这种时间特征对临床个体化免疫干预很有意义。

此外，临床最怕的是重症肺炎患者出现免疫麻痹、免疫瘫痪。最怕的不是CD4降低（甚至低于100），而是CD4/CD8亚群同时下降，Treg细胞从数量到功能出现明显降低，出现免疫耗竭，因此要尽早识别、早期干预，把干预时点前移。

单细胞转录组揭示细菌性肺炎肺部免疫、外周免疫全景图

去年我们在《STTT》期刊发表文章，分析轻症与重症的细菌性肺炎，发现轻症患者的T细胞和B细胞之间存在协调反应，导致对细菌的有效体液免疫。轻症患者中，CD4+T细胞反应主要支持免疫保护（而在重症患者中主要上调与炎症反应和免疫抑制相关的基因），能够形成很好的抗细菌应答。如果在这个阶段能“截住”感染并进行调节，患者预后良好。

CD8+T细胞的激活有助于减轻细菌性肺炎严重程度，然而如果持续的I型IFN信号和缺乏足够的CD4+ T辅助细胞导致重症患者中CD8+ T细胞耗竭，患者预后会很差。目前基础与转化研究在该领域尚无太好的解决办法。

图：轻症患者的CD8+T细胞高表达细胞毒性特征基因和激活标志物，而重症患者中炎症反应和细胞凋亡相关的基因表达升高。

在ICU里，我经常问：有没有查淋巴细胞亚群？有没有做流式？有没有做功能活性检测？我要拿这些数据来看整个病情转归。前文所述这篇《STTT》期刊发表的文章也发现，巨噬细胞和中性粒细胞是细菌性肺炎患者肺部炎症反应的主要驱动因素，重症患者的细胞因子风暴主要来源于巨噬细胞和中性粒细胞，进一步发现，炎症巨噬细胞和其他高炎症细胞簇之间的相互作用主要依赖于CCR5, CCR2, SLC7A1等趋化因子及其相应的受体。因此，不要单纯看白细胞的升高情况。

在炎症免疫调控方面，下一步关键是聚焦免疫平衡，我们的研究正慢慢把这条线拉出来，但路还很长。

在巨噬细胞反应方面，大家都知道重症患者组织源性巨噬细胞会短时间大量耗竭，需要髓系来源的单核细胞分化为巨噬细胞进行补充，我们的研究发现重症患者的髓源性抑制细胞通过CCL3_CCR5轴等趋化因子与其受体的持续信号传导导致T细胞的持续激活，进而导致T细胞衰竭和功能下降。

图：巨噬细胞反应失调是细菌性肺炎发展为重症的关键因素，这项研究为急性肺损伤的免疫监测和免疫靶向治疗提供重要的理论支持

我的一个梦想是建立呼吸道感染微生态与免疫互作的时空图谱，建立虚拟镜像，如果能够实现，我们会对疾病的认知会更加清楚。我们对免疫图谱进行了初步描述，此次研究团队对100例样本（包括39例重症、31例轻症和30例健康对照）的外周血单核细胞（PBMCs）进行测序，鉴定出47种免疫细胞亚型。重症患者表现为显著的淋巴细胞减少（尤其是T细胞耗竭）和单核细胞扩增，提示免疫失衡是疾病恶化的关键特征。这也是最棘手的。

我们还发现重症患者中，先天样CD8+ T细胞（MAIT、γδ T细胞）表现出显著耗竭特征（PD-1、LAG-3等高表达），且细胞毒性功能下降。CD4+ T细胞中，调节性T细胞（Treg）比例降低，辅助记忆T细胞功能紊乱，导致免疫应答失效。

再看看B细胞应答差异，此前很多人不关注B细胞功能。为什么这次新冠疫情中，很多老人接种疫苗后不产生抗体？其实很可能是适应性免疫出了问题。轻症患者B细胞激活显著，抗体分泌相关通路活跃；重症患者B细胞功能失调，抗原识别和BCR信号通路受阻，Tfh-B协作失调，提示体液免疫应答缺陷。

我们发现轻症患者B淋巴细胞激活很好，但重症患者B淋巴细胞功能出现很大问题。从Th2到B淋巴细胞活化、分化为浆细胞并产生特异性抗体，这条通路可能出了问题；不产生特异性抗体，就无法形成完整免疫保护。因此我们正在做这方面工作。

单细胞转录组揭示甲流重症肺炎肺部免疫景观

研究发现，重症流感肺炎的局部免疫呈现“二元失衡”特征。轻症组以适应性免疫为主（Tfh和浆细胞富集），提示宿主免疫应答有效；而重症组保护性免疫崩溃，代之以大量中性粒细胞浸润，触发破坏性炎症风暴。“重症组淋巴细胞和巨噬细胞显著减少，中性粒细胞比例急剧升高”意味着关键比例变化。

我们研究发现中性粒细胞调控免疫反应是重症流感肺部炎症风暴的主要原因，重症患者的中性粒细胞表现出广泛的功能失调，既驱动过度炎症，又抑制T细胞功能，构成“炎症-免疫麻痹”恶性循环。

由临床工作而衍生的研究思索

目前研究已经很清楚，为什么肺部容易出现炎症紊乱？大脑、心脏、肝脏等实质性闭合器官中，组织来源的巨噬细胞占了大部分，生理情况下，肺泡巨噬细胞主要来源于胚胎期造血前体（70-90%），能够自我更新，约有30%的巨噬细胞是骨髓来源的单核细胞贡献，要随时抵御外来病原体；而肠道约70%的巨噬细胞是外源性的、髓系来源的。因此胃肠道和肺的免疫容易发生紊乱，二者相互影响，可能在炎症紊乱、免疫风暴和多器官功能障碍中起关键作用。

因此，要重视肺发育与免疫发育研究。目前国内这一领域基本空白，我希望能与骨髓发育研究的团队合作，从髓系发育源头想办法，可能带来新格局。

我们从2003年SARS患者转归中发现，病毒性肺炎确实有一部分可引起不可逆性肺纤维化，但90%以上肺纤维化是可逆的。为什么和特发性肺间质纤维化（IPF）不同？这次新冠帮我们解决了很多问题。呼吸科和风湿科非常关注MDA5抗体阳性相关的肺纤维化，实际上MDA5抗体阳性在病毒性肺炎中并不少见，有研究发现，新冠感染的重症肺炎患者中30%以上可检出MDA5抗体阳性。但为何有些患者即使MDA5抗体阳性，仍能正常修复，而有些出现肺纤维化呢？因为MDA5通路促进I型干扰素产生，在正常抗感染免疫中引起肺损伤，我们能否调控？为什么有些人能正常修复，有些人不能？这又是一环扣一环的问题。

举一个儿童病例。2022年北京儿童医院转来一个孩子，原本因流感重症病毒性肺炎准备到我们这里做肺移植，我们拦住了，因为孩子还太小，我说：“先不做肺移植，试一试能否恢复”。我们给她上了清醒ECMO。6月1日，她10岁生日在我们这里度过，患儿右肺持续气胸，6月2日做了肺修复手术，胸外科取了一部分肺组织。这位小患者恢复得特别快，原本已经肺部基本全白，像石头一样，但儿童恢复潜力远超成人。这让我思考，为什么儿童恢复能力这么强？

她让我们印象特别深：来的时候很重，我们最担心的是白介素-6（IL-6）水平超过1000 pg/mL或升至正常上限数十倍以上，而该患儿IL-6始终维持在100～200 pg/mL左右，未出现极度升高。说明儿童自身能够调控免疫稳态，维持低水平炎症反应，对机体具有保护作用。现在这位孩子已14岁，恢复得非常好。她让我们对不同年龄肺损伤的正常修复有了全新认识，也让我们思考能否通过免疫调控，使肺损伤从异常修复转向正常修复。

需要注意的是，不要在肺纤维化已经形成后才处理，而应在早期肺损伤、肺泡渗出、早期DAD、成纤维细胞开始聚集但尚未走向纤维化时进行干预。因此我们承担了一个重大科研项目，比较儿童、少年、成人、老年和高龄五个年龄段，与无锡人民医院合作，获取了很多肺组织进行研究。初步结果让我们很震撼：即使是90岁的老人，也有肺修复潜能。另外，我们发现，为什么65岁以上老年人普遍出现B淋巴细胞分化能力下降，向浆细胞分化受阻，不能产生特异性抗体呢？儿童则能力很强。通过这个研究，我们基本把免疫这条线从T淋巴细胞到B淋巴细胞、抗体产生通路初步摸清。

我们在今年发表了一篇文章，通过高分辨空间转录组解析慢性纤维化中多核巨细胞表型特点。

图：肺损伤后迁延修复期的多核巨细胞具有“肺泡驻留巨噬细胞与促纤维化巨噬细胞”的联合特征

最后再提一提感染问题。在呼吸领域，噬菌体研究相对较少，但近年非常有热度。2025年国家重点研发计划中，第一个噬菌体重点研发项目已经立项，通过二代宏基因组测序和三代宏基因组测序，我们现在有能力去搞清楚整个呼吸道微生态乃至全身微生态的本底密码。细菌可能只是最表层的表现。

通过噬菌体，不仅能够解决多重耐药菌问题，还可以通过工程化噬菌体应对未来多耐药菌变异，美国在这个领域已经走得很快，国内也开始逐渐布局，我们团队也在做相关工作。此外，噬菌体不仅能解决耐药问题，还能重塑下呼吸道免疫稳态，降低抗菌药物耐药性，与抗菌药物具有很好的协同作用。因此未来方向是：从源头建立微生态与免疫互作的时间-空间图谱，才从根本上解决感染问题。希望这一天能早点到来。

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专家介绍

解立新

解放军总医院呼吸与危重症医学部主任，主任医师，教授，博士研究生导师，军委科技领军人才；专业方向：呼吸危重症、感染、呼吸康复；国际呼吸杂志总编，中华医学杂志中/英文版、Mil Med Res、中华结核和呼吸杂志、中华内科杂志编委；中国呼吸医师分会副主委/中国医师协会急救复苏与灾难专委会主委；中华医学会呼吸病分会常委/中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委；牵头获得国家科技部重大/重点课题、国家自然科学基金、军队重大/重点课题等资助，发表论文600余篇，其中SCI 累计影响因子1500余分；获得国家科技进步二等奖（第三完成人）、军队科技进步一等奖（第一完成人）。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢解立新教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry