引言

当一位高龄患者以间质性肺疾病、反复胸腔积液为首发表现，血清IgG4飙升至26.7g/L，胸腔积液ADA显著升高、葡萄糖降低，作为临床医生，您第一时间会想到什么？是IgG4相关性疾病（IgG4-RD）？还是结核性胸膜炎？

如果这位患者按IgG4-RD规范治疗2年余，症状却反复迁延，胸腔积液时增时减；多次胸腔积液细胞学、纵隔淋巴结穿刺均未找到明确肿瘤证据；血清肿瘤标志物基本平稳，胸腔积液NSE、CYFRA21-1却异常升高……这时候您的鉴别诊断思路应该从何入手？面对这一系列相互矛盾的检验检查结果，诊断往往会陷入层层迷雾，是我们的治疗方案未达标？还是初始诊断方向就已偏离了正确轨道？

本例看似指向了自身免疫病的指标，背后是否还隐藏着更隐秘的恶性病变？让我们跟随这个历经呼吸、影像、病理、血液等多学科协作最终破解的病例，抽丝剥茧，揭开这例疑难胸腔积液的“伪装”，重新审视那些被我们视作“特异性”的临床线索。

患者“一波三折”连换三家医院，按IgG4相关疾病规范治疗2年余，反复胸腔积液、IgG4显著升高……是IgG4-RD活动？鉴别思路如何？

【卷宗】：基本资料：86岁男性患者，因“间断胸闷、气短2年余，加重2周”就诊于北京医院。

讲述者：谭政

该患者于2年前（2023年3月）无明显诱因出现胸闷、活动后气短，伴咳嗽、咳白色粘液痰，伴发热（具体不详），伴乏力、纳差，无关节肿痛、皮疹、脱发，无口干、眼干等不适，否认雷诺现象。就诊于北京某甲医院，完善ANA 1:160，IgG4 7.13g/L↑，胸部CT提示双肺门及纵膈淋巴结肿大伴双肺弥漫性磨玻璃及网格影，诊断为间质性肺疾病、IgG4相关疾病。予甲泼尼龙片32mg Qd（每两周减1片至4mg维持，2024年3月11日停用）联合吗替麦考酚酯0.5 Bid治疗（2023年8月减量至0.25 Bid）。2024年6月加用尼达尼布，2024年12月因纳差、体重减轻停用尼达尼布，因皮疹停用吗替麦考酚酯。2025年2月改为他克莫司0.5mg Bid+吡非尼酮400mg Tid（口服5周因纳差、体重减轻停用）。

2025年4月，患者因胸闷、气短，伴咳嗽、咳少量白痰至某乙医院，完善肺功能示用药前FVC 35%，FEV1 1.03L（46%），DLCO 37%；用药后FEV1 1.65L（67%），DLCO 45%。胸部CT示左侧胸腔积液，于左侧行胸腔置管，共引流淡黄色混浊胸腔积液1000ml。胸腔积液检查：未见肿瘤细胞，TB-DNA阴性，ADA 39.8U/L，LDH 4671.8U/L，血IgG4 5.598g/L。诊断支气管哮喘急性发作、间质性肺病、IgG4相关性疾病、胸腔积液，予以抗感染、化痰、平喘等治疗后症状缓解。

2025年11月6日，患者流感疫苗注射后，再次出现胸闷、气短，就诊于某丙医院急诊，胸部CT示右侧胸腔积液，予胸腔置管引流，共引流淡黄色混浊胸腔积液1900ml。胸腔积液检查：白细胞12752/ul，单核细胞74%，LDH＞4200U/L，ADA 96U/L，葡萄糖0.14mmol/L，细菌及真菌培养、抗酸杆菌、病理检查未见明显异常。

2025年11月8日，患者无明显诱因再次出现发热，最高体温38.5℃，伴畏寒、寒战，咳嗽、咳白色粘液痰，伴腹泻（水样泻，约2-3次/天），就诊于我院急诊。查甲型流感病毒核酸阳性，腹部超声提示胆囊多发结石；胸腔积液超声示右侧胸腔积液（前后径3.8cm，上下径2.1cm）。诊断为细菌性肺炎、甲型流感病毒感染、胸腔积液、胆囊结石，予头孢曲松钠抗感染治疗。后仍自觉活动后气短，于2025年11月19日就诊我院门诊，遵医嘱停用他克莫司。2025年11月24日，为求进一步诊治收入我科。

发病以来，患者睡眠尚可，精神佳，食欲好，二便如常，体重无明显变化。患者既往史等情况如下：冠状动脉粥样硬化性心脏病4年余，2021年行冠脉球囊扩张术，目前服用吲哚布芬片抗血小板，阿托伐他汀钙片+依折麦布片降脂。老年性白内障1年，双眼人工晶体植入状态。2015年行“腰椎后路内固定+椎间融合术”。2018年行右掌腱膜挛缩松解术。胆囊结石6年余。否认高血压、糖尿病、脑血管疾病。否认食物、药物过敏史。个人史：生于北京，久居本地，无吸烟、饮酒史。

体格检查：发育正常，营养良好，正常面容，表情自如，自主体位，神志清楚，查体合作。全身浅表淋巴结未及肿大。胸廓外型正常，呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤减弱。右侧积液区叩诊浊音，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心前区未见异常隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心律齐，心率80次/分。各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及。双下肢不肿。

入院检查结果如下：

血气分析：PH 7.42, PCO2 36.5mmHg, PO2 92.3mmHg, SO2 96.9%, BE -0.4mmol/L, Lac 1.2mmol/L

血常规：

血生化：

心肌酶、尿便常规、心电图未见异常。

血免疫球蛋白：

首先，我们对患者的病史进行总结：患者为老年男性，慢性病程，以间质性肺疾病、反复胸腔积液为主要表现，血清IgG4显著升高（最高26.7g/L），既往曾按IgG4-RD接受糖皮质激素及免疫抑制剂治疗。本次入院胸腔积液明显增多（右侧前后径7.3cm），需考虑IgG4-RD活动、感染、恶性肿瘤等多种可能。

入院诊断

1.胸腔积液（原因待查）；2.间质性肺疾病；3.IgG4相关性疾病？4.冠状动脉粥样硬化性心脏病；5.老年性白内障；6.胆囊结石。

2年余按IgG4-RD规范治疗仍迁延不愈，加之高ADA、高LDH……是“胸水”暗藏玄机？诊断迷局如何破解？

讲述者：谭政

入院后，完善相关检查。2025年12月1日行支气管镜检查，肺泡灌洗液淋巴细胞亚群示总T细胞90.08%↑，CD4+/CD8+ 0.26↓，细胞毒/抑制性T细胞60.05%↑，B淋巴细胞2.35%↓。tNGS检出人类冠状病毒OC43。4R区及7区EBUS-TBNA穿刺均未见肿瘤细胞，7区病理提示反应性改变。免疫组化：CD3（+++），CD20（+++），Ki67（20%+），CD30（-），IGG（+），IGG4（-），CD38（++），CD138（++），CD4（++），CD8（++），CD5（++），CD23（滤泡中心+++），CyclinD1（-），BCL10（+++），BCL6（+），CD10（+）。

胸腔积液检验结果回顾：

三次胸腔积液均呈现：渗出液（比重＞1.020、李瓦他阳性）、LDH显著升高（＞1000U/L）、ADA升高、葡萄糖降低的特点。结核性胸腔积液通常ADA＞45U/L且葡萄糖降低，但TB-DNA阴性、T-SPOT.T阴性（2025/11/26）。IgG4-RD相关胸腔积液以淋巴细胞为主的渗出液，但IgG4-RD通常LDH升高不如本例显著。

血淋巴细胞亚群：

其他检验：

胸部CT动态变化：

胸腔积液超声动态监测：

骨穿因干抽、骨质疏松严重，未能送检免疫分型、染色体。

病理“拨云见日”，竟是意想不到的“B细胞淋巴瘤”……面对这种截然不同的诊断结果，提示我们什么？

讲述者：谭政

2026年1月28日，胸腔积液病理回报：可见大量中等大小的淋巴样细胞及多量凋亡小体，结合免疫组化考虑为非霍奇金恶性淋巴瘤，B细胞源性。

免疫组化：CD20（+++），CD3（散在+），Bcl-2（++），CD10（散在+），Bcl-6（++），MUM1（+），Ki67（40%+），P53（+），CD30（-），CD79a（+++），CD5（+），Cyclin D1（-），CD138（-），CD4（散在+），CD8（散在+），IgG4（-），IgG（-），CD38（-）。

PET-CT（2026/01/28）：

至此，历时2月余，经多学科协作，通过胸腔积液流式细胞学及免疫组化检查，患者最终诊断得以明确。

最终诊断

1.弥漫大B细胞淋巴瘤？2.恶性胸腔积液；3.间质性肺疾病；4.冠状动脉粥样硬化性心脏病（稳定性心绞痛、心功能II级、心脏球囊术后）；5.老年性白内障（双眼人工晶体植入状态）；6.胆囊结石；7.低蛋白血症；8.脊椎内固定术后；9.轻度贫血；10.肝功能异常。

现在，我们结合该病例的核心知识点，来做几道选择题（答案及解析见文末）：

对于胸腔积液ADA显著升高（＞45U/L）、葡萄糖降低的患者，以下说法错误的是？ 单选

A. 首先考虑结核性胸腔积液，但需排除其他疾病

B. 淋巴瘤性胸腔积液不会出现此类表现

C. 需结合病原学（如TB-DNA、T-SPOT）结果综合判断

D. 反复送检胸腔积液病理有助于明确诊断

本例患者血清IgG4显著升高，最终证实为B细胞淋巴瘤所致，以下支持该诊断而非IgG4-RD的依据包括？ 多选

A. 纵隔淋巴结EBUS-TBNA病理IgG4（-）

B. 胸腔积液病理IgG4（-）

C. 患者对糖皮质激素及免疫抑制剂治疗效果不佳

D. PET-CT提示多部位淋巴结代谢增高

E. 血清IgG4＞13.5g/L

本例患者胸腔积液NSE＞300ng/ml、CYFRA21-1 52.6ng/ml显著升高，而血清肿瘤标志物基本正常，这种模式提示 单选

A. 血清检测误差，需复查血清肿瘤标志物

B. 病变局限于胸膜或胸腔内

C. 高度提示小细胞肺癌转移至胸膜

D. 无临床意义，可忽略

以下关于淋巴瘤性胸腔积液的特点，描述正确的有？ 多选

A. 多为渗出液，可呈血性或淡黄色

B. LDH常显著升高（＞1000U/L）

C. ADA不会升高，可与结核鉴别

D. 葡萄糖可降低

E. 确诊需依赖流式细胞学及免疫组化（如CD20、CD79a等B细胞标记）

对于反复胸腔积液、病因不明的疑难病例，以下处理原则正确的是？ 多选

A. 单次胸腔积液细胞学阴性即可排除恶性肿瘤

B. 积极完善流式细胞学及免疫组化检查提高诊断率

C. 尽早启动多学科协作（MDT）

D. 可反复送检胸腔积液病理，提高阳性率

E. 仅依靠影像学检查即可明确诊断

本例患者行PET-CT检查的主要价值不包括？ 单选

A. 评估淋巴瘤全身受累情况

B. 提示心包、淋巴结、胸腔积液的代谢活性增高，支持淋巴瘤诊断

C. 排除肺内高代谢结节/肿块，协助鉴别肺癌

D. 直接确诊B细胞淋巴瘤

临床思维拓展及补充

IgG4相关性疾病（IgG4-related disease, IgG4-RD）是一种慢性、进行性炎症伴纤维化的疾病，可累及多个器官，血清IgG4升高及组织IgG4阳性浆细胞浸润是其特征性表现。肺部受累可表现为间质性肺炎、肺结节、胸腔积液等。然而，IgG4-RD的诊断需排除多种模拟疾病，特别是当患者出现不典型表现时。本例患者以间质性肺疾病、反复胸腔积液起病，血清IgG4显著升高，曾一度考虑IgG4-RD，但最终胸腔积液病理揭示了截然不同的诊断。通过回顾本例一波三折的诊治过程，也许可为临床医生拓宽IgG4升高伴胸腔积液的鉴别诊断思路。临床思维拓展及补充如下：

1、胸腔积液LDH、ADA显著升高 ≠ 结核

结核性胸腔积液典型表现为ADA＞45U/L、LDH升高、葡萄糖降低。但本例患者三次胸腔积液TB-DNA阴性、T-SPOT.T阴性，且胸腔积液病理最终证实为B细胞淋巴瘤。恶性胸腔积液，特别是淋巴瘤性胸腔积液，也可表现为ADA显著升高、LDH显著升高、葡萄糖降低。因此，对于胸腔积液ADA升高者，不能仅凭此单一指标诊断结核，需综合病原学、病理学检查明确诊断。

2、IgG4显著升高 ≠ IgG4-RD

本例患者血清IgG4最高达26.7g/L，显著高于正常值，一度被认为是IgG4-RD。然而，多种疾病可伴随血清IgG4升高，包括恶性肿瘤（如淋巴瘤、胰腺癌）、感染、其他自身免疫病等。本例中，纵隔淋巴结EBUS-TBNA病理IgG4（-），胸腔积液病理IgG4（-），且患者对糖皮质激素及免疫抑制剂治疗效果不佳，这些均不支持IgG4-RD的诊断。最终淋巴瘤的确诊解释了IgG4升高的原因——部分B细胞淋巴瘤可伴发副肿瘤综合征，导致血清IgG4假性升高。

3、胸腔积液肿瘤标志物升高的鉴别意义

本例胸腔积液中NSE＞300ng/ml↑、CYFRA21-1 52.6ng/ml↑显著升高，但血清肿瘤标志物基本正常。这种"胸腔积液肿瘤标志物显著升高而血清正常"的模式高度提示胸膜或胸腔内病变。NSE升高可见于小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤，也可见于部分淋巴瘤。CYFRA21-1升高主要见于非小细胞肺癌，但也可在胸膜受累时升高。本例提示，胸腔积液肿瘤标志物检测对于胸腔积液的病因鉴别具有重要价值。

4、小标本病理诊断的局限性与多学科协作（MDT）的重要性

本例中，纵隔淋巴结EBUS-TBNA穿刺及多次胸腔积液细胞学检查最初均未见肿瘤细胞，直至最后一次胸腔积液病理结合免疫组化才最终确诊。这提示：①单次阴性结果不能排除恶性肿瘤，必要时需反复送检；②对于疑难病例，流式细胞学及免疫组化检查可显著提高诊断率；③多学科协作（MDT）是疑难病例诊治的关键。本病例历经呼吸、影像、病理、血液、风湿免疫、胸外等多学科协作，最终明确诊断。

5、淋巴瘤胸腔积液的特点

淋巴瘤是引起胸腔积液的常见恶性肿瘤之一，以弥漫大B细胞淋巴瘤最为多见。其胸腔积液特点包括：①多为渗出液，可呈血性或淡黄色；②LDH显著升高（常＞1000U/L）；③ADA可显著升高，易误诊为结核；④葡萄糖可降低；⑤细胞学检查可见大量淋巴样细胞；⑥流式细胞学及免疫组化（CD20、CD79a等B细胞标记）是确诊的关键。

最后，我们公布文中选择题的答案和解析：

选择题1：正确答案B

解析：本例淋巴瘤性胸腔积液同样表现为ADA显著升高、葡萄糖降低，提示该表现并非结核独有，需综合鉴别。

选择题2：正确答案ABCD

解析：血清IgG4＞13.5g/L是IgG4-RD的诊断参考指标之一，但本例病理IgG4阴性、治疗无效，且PET-CT提示淋巴瘤征象，均不支持IgG4-RD诊断。

选择题3：正确答案B

解析：病例明确指出“胸腔积液肿瘤标志物显著升高而血清正常”的模式高度提示胸膜或胸腔内病变，NSE、CYFRA21-1升高并非仅见于肺癌，淋巴瘤也可出现。

选择题4：正确答案ABDE

解析：淋巴瘤性胸腔积液可出现ADA显著升高，易与结核混淆，因此选项C错误。

选择题5：正确答案BCD

解析：单次细胞学阴性不能排除恶性肿瘤，影像学仅能提示病变，无法替代病理确诊，因此选项A、E错误。

选择题6：正确答案D

解析：PET-CT仅能提示病变代谢活性及分布，确诊淋巴瘤仍需病理及免疫组化证据。

本例点评

本病例报告了一例“以间质性肺疾病、反复胸腔积液”为首发表现的高龄患者，血清IgG4显著升高，历经2年余按IgG4-RD治疗，最终经胸腔积液病理及免疫组化确诊为B细胞淋巴瘤。其临床诊断过程曲折，临床表现极具迷惑性。

本案例提示：①血清IgG4升高并非IgG4-RD的特异性表现，需警惕恶性肿瘤等模拟疾病；②胸腔积液ADA显著升高并非结核独有，淋巴瘤性胸腔积液亦可出现；③对于反复胸腔积液、治疗效果不佳者，应积极寻求病理学证据，多次送检可提高阳性率；④胸腔积液流式细胞学及免疫组化检查在淋巴增殖性疾病的诊断中具有关键价值；⑤PET-CT对于评估淋巴瘤全身受累情况具有重要价值。该病例为呼吸科医生拓宽了IgG4升高伴胸腔积液的鉴别诊断思路，具有重要的临床警示价值。

专家介绍

谭政

北京医院呼吸与危重症科副主任医师；主要研究方向：呼吸内科常见病及疑难病诊治、睡眠呼吸暂停综合征等；参与多项国家及省部级课题，发表10余篇中华系列及核心期刊论文。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry