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摘要
本文报道1例以反复肺出血为表现的血管型Ehlers-Danlos综合征。患者男，22岁，因「间断咯血、胸痛18个月」入院。胸部CT示双肺多发结节及空洞，周围伴晕征。血清炎症指标包括血沉、C反应蛋白、白介素-6均在正常范围，经多次支气管镜、肺活检病原及病理学检查未能明确诊断，曾给予经验性抗细菌、抗真菌、抗结核、抗寄生虫治疗，肺内病变仍表现出此消彼长的特点。胸腔镜肺活检病理见肺出血、血肿、骨化及纤维性结节，提示血管型Ehlers-Danlos综合征的可能性。最终经基因检测发现COL3A1突变，诊断为血管型Ehlers-Danlos综合征。该患者无皮肤松弛、关节过伸等肺外表现。随诊3年，患者除间断有少量咯血外，尚未出现其他血管或脏器受累证据。对于以反复咯血为表现，肺内表现为此消彼长的结节、空洞或囊腔而无明显炎症反应、对抗感染治疗无效的年轻患者，应考虑到血管型Ehlers-Danlos综合征的可能性，尽早进行基因检测，避免不必要的有创检查对患者的伤害。
患者男，22岁，因「间断咯血、胸痛18个月」于2019年3月25日入院。患者2017年9月起无明显诱因出现间断咯少量鲜血，伴胸部隐痛，无痰，无发热。胸部CT示双肺多发大小不一结节影，伴晕征，部分结节伴空洞，双肺散在片状磨玻璃影，无纵隔淋巴结肿大（图1）。先后给予静脉头孢克肟联合阿奇霉素（具体剂量不详）抗感染1周、口服左氧氟沙星联合法罗培南抗感染1个月，肺内结节空洞部分吸收（图1，2），部分新发。
图1 胸部CT（2017年9月12日）示左上叶结节空洞伴周围磨玻璃密度影
图2 胸部CT（2017年9月25日）示左上叶结节缩小，空洞消失，周围磨玻璃密度影吸收
先后就诊于多家医院，查血常规、ESR、C反应蛋白均正常，淋巴细胞干扰素释放试验、隐球菌抗原、1-3-β-D-葡聚糖、曲霉半乳甘露聚糖、寄生虫抗体均阴性，抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗肾小球基底膜抗体均阴性。肺功能、超声心动图均正常。先后3次行支气管镜检查，支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）未检出致病菌。经皮肺穿刺活检提示肺泡腔内见含铁血黄素细胞，未见肿瘤细胞。先后试验性使用抗真菌（氟康唑0.6 g，1次/d，治疗2周，伊曲康唑0.2 g，1次/d，治疗1个月）、抗结核（HRZE四联治疗3个月）、抗寄生虫（吡喹酮1.6g，3次/d，治疗3 d，2个疗程）。治疗期间及治疗间期，患者仍有间断少量咯血及胸痛，曾出现左侧气胸，后自行吸收（图3，4）。
图3 胸部CT（2018年3月28日）示左上叶下舌段小囊状病变及多发实性结节，周围少量磨玻璃密度影，左侧少量气胸
图4 胸部CT（2018年4月29日）示原左上叶下舌段囊状病变及结节均消失，左侧气胸完全吸收
定期复查胸部CT，肺内病灶消退及新发，双肺条索影逐渐增多。2018年11月复查胸部CT：双肺多发结节伴周围磨玻璃影，部分较大结节内部见气液平，左下叶胸膜下局灶肺气肿。病程中无发热，无其他脏器出血。
既往史：患者自幼易出现口腔溃疡，平均每月1次，无生殖器溃疡、皮疹、眼部不适。无疫区旅居史或疫水接触史，不吸烟。无家族遗传病史。入院体检：生命体征平稳，身高172 cm，体重80 kg。浅表淋巴结无肿大，双肺未闻及干湿性啰音，心腹体检无异常，皮肤关节体检无异常。
讨论
张婷（呼吸与危重症医学科）：
患者为青年男性，慢性病程。反复出现咯血及胸痛症状。肺内反复出现结节、空洞、囊状影伴周围磨玻璃影，并出现过自发性气胸。患者在1年半的时间内经历了12次胸部CT、4次支气管镜、3次经皮肺穿刺活检，未能得到明确诊断。先后使用抗细菌、抗真菌、抗结核及抗寄生虫药物，均无明确疗效。肺部结节空洞呈现此消彼长，自愈与复发交替的游走性特点。
彭敏（呼吸与危重症医学科）：
对于游走性肺内结节的鉴别诊断包括：（1）肺血管炎：结合病变部位，倾向于中小血管受累。①ANCA相关性血管炎：肉芽肿性多血管炎可出现肺内结节空洞自行消退的特点，但患者无鼻窦、肾脏等肺外器官受累表现，炎症指标正常，ANCA阴性，不符合诊断。②白塞病：肺内病变以肺动脉瘤伴或不伴出血为主，亦可出现肺栓塞或肺梗死，但出现空洞者少见。患者虽有复发性口腔溃疡，但无生殖器溃疡、葡萄膜炎等其他典型表现，尚不能诊断。③其他不能分类的肺血管炎：少见情况下，孤立性肺血管炎可能无肺外脏器受累，难以归入现有分类标准，诊断依赖病理，且多需外科肺活检，目前不能排除。（2）感染性病变：细菌、真菌、分枝杆菌等病原体引起的肺部感染，可出现治疗有效，但停药后复发的情况。复发通常在停药一段时间后出现，与本患者肺内病灶消失与新发同期出现的特点不符。寄生虫感染时，因虫体有移动性，可表现出游走性特点，但多伴有外周血嗜酸细胞及总免疫球蛋白E升高。本患者外周血嗜酸细胞及总免疫球蛋白E始终正常，且寄生虫抗体阴性，抗寄生虫治疗无效，不支持寄生虫感染。（3）机化性肺炎：可出现游走性特点，但一般不出现肺空洞、出血，肺活检病理亦不支持，可排除。（4）女性患者还需考虑子宫内膜异位症，但本例为男性患者，可排除。综上，患者病变与血管关系密切，但上述常见疾病均暂不符合诊断标准，建议行外科肺活检。
高莉（医学影像科）：
患者胸部CT有以下特点：（1）肺内多发结节周围伴磨玻璃影，结合咯血症状，提示肺部病变存在嗜血管性。（2）部分结节内伴液气平，提示存在液化坏死并与气道相通。（3）存在胸膜下肺气肿。以上3个特点提示病变累及血管和气道。（4）病灶呈现此消彼长的特点，消长可在不同部位出现。从以上影像学特点分析，病因鉴别诊断上应考虑：（1）血管炎：如肉芽肿性多血管炎，可能出现同一时期病灶此消彼长，但患者未经激素治疗，原病灶可完全吸收，且空洞内壁光滑，均与肉芽肿性多血管炎典型表现不符。（2）感染：可出现结节空洞伴出血的感染包括真菌、部分细菌。但真菌一般不出现气液平，且患者无免疫缺陷的宿主因素。细菌感染从临床表现及治疗反应上均不支持。另外，感染性病变较少引起胸膜下肺气肿、气胸等表现，不支持。综上，患者影像学特点用血管炎或感染均难以解释。
张婷（呼吸与危重症医学科）：
患者收入我院后再次复查血常规、ESR、C反应蛋白、尿常规均正常。因考虑到肺血管病变，行CT肺动脉造影，结果未发现肺动脉充盈缺损、狭窄闭塞、肺动脉壁增厚或肺动脉畸形等异常表现。遂进行胸腔镜下肺活检。
冯瑞娥（病理科）：
患者外院的肺穿刺病理检测仅见出血和坏死表现，未见肺组织，推测穿刺部位为囊腔，诊断意义有限。我院胸腔镜肺活检标本HE染色低倍镜下可见肺组织出血，血肿形成，余肺组织呈轻微肺气肿表现；高倍镜下可见肺泡腔内弥漫性含铁血黄素细胞沉积，局灶出血及血肿形成，血肿周围纤维组织增生，部分纤维组织呈团块状或条索状，伸向肺泡腔，形成机化样改变，但纤维组织较致密，有别于机化性肺炎的疏松结缔组织。另见多发骨化及钙化灶，部分骨化灶位于团块状纤维组织中（图5, 6, 7, 8）。弹力纤维染色未见明确血管弹力纤维断裂。无肉芽肿及血管炎表现。综上，本例病理显示肺出血、机化样纤维化结节及骨化，三种病变同时出现需考虑血管型Ehlers-Danlos综合征（vascular Ehlers-Danlos syndrome，vEDS），建议行基因检测。
图5 胸腔镜肺活检病理，图片下方见出血及血肿形成，血肿周围纤维组织增生 HE 低倍放大
图6 胸腔镜肺活检病理，可见结节状纤维组织增生，部分伸入到肺泡腔，似机化样纤维化改变 HE 高倍放大
图7 胸腔镜肺活检病理，可见肺组织内骨化，形成板层骨及髓腔，周围肺泡腔内可见灶状吞噬含铁血黄素的巨噬细胞 HE 高倍放大
图8 胸腔镜肺活检病理，纤维性结节内可见骨化 HE 高倍放大
张婷（呼吸与危重症医学科）：
采集患者外周血，采用芯片捕获高通量测序进行全外显子组测序检测，发现COL3A1杂合错义突变（c. 2383G>C，p.Gly795Arg）。该突变位于热点突变区域，在ESP、EXAC及千人数据库正常人群中未发现该变异，多种统计方法预测该变异对基因及基因产物造成有害影响。目前尚没有该变异的相关报道，但已有位于同一外显子区域的错义突变（p.Gly786Arg、p.Gly786Val）导致vEDS的文献报道［1, 2, 3］。故判定为疑似致病。综合该患者反复肺出血、自发性气胸、病理表现及基因检测结果，最终诊断为血管型Ehlers-Danlos综合征。
Ehlers-Danlos综合征是一组遗传性结缔组织病，按照2017年国际分类标准分为13型［4］，其中血管型（旧称Ⅳ型）是最凶险的一型，约占EDS的5%~10%［5］，人群患病率约为1/（50 000~200 000）［6］，主要由COL3A1基因突变导致。该病为常染色体显性遗传，但具有阳性家族史者仅约38%［7］，约50%的COL3A1突变为新生突变（de novo mutation）［8］。COL3A1编码的Ⅲ型胶原是血管壁、子宫、肠道等内脏器官的主要结构，也存在于肺组织中。当COL3A1基因突变时，会导致Ⅲ型胶原的结构或生成异常，使血管、脏器脆性增加，自发或在较小的应力下出现破裂，导致动脉夹层、动脉破裂、子宫破裂、肠破裂等严重甚至致命性并发症［8］。vEDS的临床特点还包括皮肤松弛、菲薄、小关节过伸及特殊面容［4］，但相比经典型EDS程度较轻。胸部病变是vEDS较为少见的并发症，但可先于血管及脏器并发症出现，或作为vEDS的唯一表现［9, 10］，本例患者无皮肤松弛或关节过伸表现，暂未出现其他脏器或血管并发症，随访至今，肺部病变是其唯一表现。vEDS的胸部并发症包括自发性气胸、血胸、肺出血、肺气肿等。自发性气胸和血胸是相对多见的胸部并发症，Shalhub等［11］认为年轻患者出现自发性气胸或血胸者应警惕vEDS。肺实质受累以肺出血为主，胸部CT上可出现结节、空洞或囊状影伴周围晕征。病变可自行缩小消退，是其区别于感染、肿瘤的典型特征。少数患者可出现肺内钙化灶，部分患者出现肺气肿或肺大疱表现［12, 13, 14］。
许文兵（呼吸与危重症医学科）：
本例患者肺部病理中的出血血肿、异位骨化及纤维性结节等表现是否为vEDS的典型病理表现？如何从病理上解释该患者肺部病灶特点及此消彼长的变化趋势？
冯瑞娥（病理科）：
文献报道，vEDS的肺部病变几乎均可见肺出血及血肿形成，多数存在纤维性结节，部分存在骨化［15］，本例患者的肺部病理表现与文献报道相符。有研究者推测，肺部影像学的病理机制可能是由于基因突变导致肺组织及肺血管Ⅲ型胶原纤维结构异常，从而易于发生自发性肺撕裂，撕裂累及血管形成出血血肿，或直接因血管破裂导致血肿，随后血肿内出血逐渐吸收形成空腔，周围胶原纤维增生机化形成囊壁，并逐渐向内收缩愈合，最终形成纤维性结节［15, 16］。病理改变过程与影像学上结节、空洞、囊腔的形成及自行吸收缩小的变化趋势相对应。此外，肺泡壁的轻微损伤则可能导致肺气肿或肺大疱。
田欣伦（呼吸与危重症医学科）：
冯教授介绍病理中可见骨化，但是患者影像纵隔窗中似乎钙化影并不明显，如何解释？
张婷（呼吸与危重症医学科）：
文献报道中，少数患者胸部CT上可出现肺内钙化灶［17, 18］，但并非所有病理中存在骨化者CT均可见钙化表现，推测可能与骨化病灶较小，CT分辨率有限相关。
施举红（呼吸与危重症医学科）：
EDS是Ⅲ型胶原合成障碍遗传性疾病，是否有好发年龄？诊断标准是否与年龄相关？
张婷（呼吸与危重症医学科）：
根据2017年EDS国际分类标准［4］，血管型EDS的分类标准为：主要标准：（1）存在COL3A1致病性突变的vEDS家族史。（2）年轻时出现动脉破裂。（3）自发性乙状结肠破裂。（4）无其他原因的孕晚期子宫破裂。（5）非创伤下的颈动脉海绵窦瘘。次要标准：（1）皮肤瘀斑（非创伤导致，面颊/后背等非常见部位）。（2）皮肤薄，皮下静脉可见。（3）特殊面容。（4）自发性气胸。（5）肢端畸形。（6）马蹄内翻足。（7）先天性髋关节脱位。（8）小关节过伸。（9）肌腱及肌肉断裂。（10）圆锥角膜。（11）牙龈萎缩及牙龈脆弱。（12）早发静脉曲张。存在主要标准或多项次要标准，应进一步行vEDS的诊断性检查。分类标准中未提及好发年龄，文献报道中患者绝大多数为青年人，确诊时年龄在30岁左右，约25%患者的首次血管或内脏并发症发生于20岁前，超过80%患者40岁前至少发生过一次血管或内脏并发症［7］。
彭敏（呼吸与危重症医学科）：
这类患者应如何治疗？或如何预防血管或脏器破裂的发生？
张婷（呼吸与危重症医学科）：
目前vEDS暂无明确可预防血管或脏器并发症的治疗方法。塞利洛尔，一种兼具β1肾上腺素受体阻滞及β2受体激动作用的高血压药物可能有助于减少血管并发症的发生，改善预后［19］，但结果仍需进一步证实。目前对于vEDS的治疗建议包括：调整生活方式以减少损伤及血管或脏器破裂的风险；维持血压正常，积极控制高血压；提供个体化应急预案；建立照护团队；若条件允许，在专业医疗机构治疗；每年评估血管（通过多普勒超声、低辐射CTA或MRA）［6］。本例患者至今已随诊3年，血压正常，仍间断少量咯血，尚未出现其他血管或脏器并发症，暂无药物治疗。
施举红（呼吸与危重症医学科）：
该患者诊治过程中的经验：（1）患者以肺部受累为唯一表现，缺乏vEDS常见的皮肤、关节特征，也未出现其他血管或脏器并发症，单纯累及肺的vEDS在以往的国内外文献报道均属少见，诊断困难。（2）vEDS属于罕见病，对其临床表现、影像及病理特点，尚缺乏足够认识。本病例是学习vEDS的良好机会：对于以反复咯血、气胸为表现，肺内表现为此消彼长的结节、空洞或囊腔而无明显炎症反应、对抗感染治疗无效的年轻患者，应考虑vEDS。（3）临床怀疑vEDS时，应进一步从皮肤、关节等伴随症状、既往病史、家族史等角度寻找诊断线索，尽早进行基因检测。减少反复有创检查（如反复肺穿刺、外科肺活检等）对患者造成的不必要伤害。（4）外科肺活检并不是所有疾病的诊断金标准。（5）再次强调临床-放射-病理MDT重要性，强调随访的重要性。
参考文献（略）
作者：张婷 罗金梅 彭敏 高莉 田欣伦 许文兵 刘鸿瑞 施举红 冯瑞娥
单位：中国医学科学院北京协和医院呼吸与危重症医学科；北京大学第一医院医学影像科；中国医学科学院北京协和医院病理科
本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」
引用本文: 张婷, 罗金梅, 彭敏, 等. 此消彼长的肺内结节空洞 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(5) : 475-479. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20211103-00768.