摘要

目的：分析弥漫性肺骨化病（DPO）患者的临床、胸部影像和组织病理学特征，提高对DPO的认识和诊治水平。

方法：回顾性分析经4例病理确诊的DPO患者临床资料，并以“弥漫性肺骨化病”为中文关键词，“Diffuse pulmonary ossification” 和“Dendriform pulmonary ossification” 为英文关键词，在万方、中国知网及PubMed数据库检索文献，检索截止至2024年10月31日中文和英文报道DPO患者病例，并进行文献复习。

结果：4例DPO患者中男3例，女1例，发病年龄19~38岁；咳嗽咳痰2例，其中1例伴活动后胸闷气喘，2例无症状。4例DPO患者血钙和磷水平均正常。胸部CT主要表现为双肺弥漫性高密度小结节伴钙化及分支良好的细线状影。2例行全身骨显像（ECT）检查，显示骨外双肺放射性摄取增加。肺功能显示3例阻塞性通气障碍，1例限制性通气障碍，3例弥散功能降低。胸腔镜下外科肺活检（SLB）1例，经支气管冷冻肺活检（TBCB）2例、经支气管肺活检（TBLB）1例。肺活检病理组织学显示肺内有成熟骨化灶。治疗上无特殊，4例患者随访8~32个月内病情保持稳定。文献检索获得中文文献17篇，英文文献89篇，除外资料不详、病例重复及无病理诊断结果的文献，最终对125例患者进行总结，男女比例5.6:1，发病年龄15~91（55.4±18.8）岁。其中，32.0%的患者无临床症状，28.8%咳嗽，25.6%劳力性呼吸困难，12.0%以自发性气胸为首发表现，少数可出现胸痛和咯血。胸部影像学可见双肺弥漫分布高密度小结节伴钙化及细线状影。肺功能显示肺通气功能正常者占43.5%，限制性通气功能障碍32.3%、阻塞性12.9%，混合性11.3%，伴或不伴肺弥散功能下降。所有患者经肺活检病理确诊，其中尸检42例（33.6%）、SLB 占75例（60.0%）、TBLB 7例（5.6%），TBCB 1例（0.8%）。病理组织学显示肺组织内见成熟骨组织形成。

结论：DPO患者多隐匿起病，临床表现无特异性。胸部影像学表现为双肺弥漫性高密度小结节伴钙化及细线状影等特征性间质性改变，骨ECT可见双肺内骨摄取增加，TBCB可确诊DPO，且优于TBLB。多数患者病程进展缓慢，预后良好。

【关键词】弥漫性肺骨化病；弥漫性高密度小结节影；间质性肺病；肺活检

基金项目：国家自然科学基金（82070064）

Diffuse Pulmonary Ossification：Four Cases and Literature Review

Ye Xiaoling1, Yu Min1, Lin Xiuli2, Feng Anning3, Li Aimei3, Cao Mengshu1

1 Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Nanjing Drum Tower Hospital, The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing, 210008, China.

2 Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Zhongshan Hospital, Xiamen University, Xiamen 361004, China.

3Department of Pathology, Nanjing Drum Tower Hospital, The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing, 210008, China.

 4Department of Nuclear Medicine, Nanjing Drum Tower Hospital, The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School, Nanjing, 210008, China.

Corresponding author: Mengshu Cao, Email: mengshucao@nju.edu.cn

【Abstract】 Objective To analyze the clinical, imaging and histopathological features of diffuse pulmonary ossification (DPO) and improve the abilities of clinician in diagnosis and treatment of this rare disease. Methods We reported four cases of DPO confirmed by lung biopsy retrospectively. The published reports were reviewed. Using the search term "diffuse pulmonary ossification" or “Dendriform pulmonary ossification” to identify relevant reports from databases of Wanfang, China Knowledge Infrastructure (CNKI), and PubMed. The search covered literature published up to October 31, 2023. Results Among the four DPO patients, there are three male and one female, age ranges from 19 to 38 years. Two cases presented with recurrent cough and sputum production, one of whom also experienced shortness of breath, and the remaining two were asymptomatic. All four patients had normal serum calcium and phosphorus levels. Chest CT revealed diffusely distributed high-density small nodules with calcification and well-defined fine linear shadows in both lungs. Whole-body bone imaging in two cases showed increased radiotracer uptake in both lungs. Pulmonary function tests indicated three cases of obstructive ventilation dysfunction, one case of restrictive ventilation dysfunction, and three cases with decreased diffusion capacity. Two patients underwent transbronchial cryobiopsy (TBCB), one underwent transbronchial lung biopsy (TBLB), and one had a surgical lung biopsy (SLB) via thoracoscopy. All biopsies revealed mature ossification foci in the lung tissue, consistent with DPO. The four patients were treated for their underlying conditions and remained stable during 8 to 32 months of follow-up. A total of 106 cases were summarized from the literature. Of the reviewed articles, 17 were in Chinese and 89 in English. Articles with incomplete data, duplicates, or lacking pathological diagnostic results were excluded. The summarized cases included a male-to-female ratio of 5.6:1, with ages ranging from15 to 91 years (mean ±SD: 55.4± 18.8 years). Of the patients, 32.0% had no clinical symptoms, 28.8% had a cough, 25.6% experienced dyspnea on exertion, and 12.0% presented with spontaneous pneumothorax, chest pain, or hemoptysis as the initial manifestation. Chest imaging commonly showed diffuse high-density nodules and fine linear shadows in both lungs. Pulmonary function tests mainly revealed 43.5% normal, 32.3% restrictive ventilation pattern, 12.9% obstructive ventilation dysfunction, 11.3% mixed ventilation pattern, with or without decreased pulmonary diffusion function. Pathological confirmation was obtained for all patients: 75 by SLB (60.0%), 42 by autopsy (33.6%), 7 by TBLB (5.6%) and 1 by TBCB (0.8%). The pathology revealed the formation of mature bone tissue in the lung. Conclusion The clinical manifestations of DPO patients are usually non-specific. Chest imaging features include diffuse high-density small nodules with calcification and fine linear opacities in both lungs. ECT shows the increased bone uptake in both lungs. TBCB can be used for diagnosis in these patients and is better than TBLB. Most cases progress slowly with a favorable prognosis.

【Key words】 Diffuse pulmonary ossification; High-density nodules; Interstitial lung disease; Lung biopsy

Fund: National Natural Science Foundation of China (82070064)

弥漫性肺骨化病（Diffuse pulmonary ossification，DPO），又称树突状肺骨化病（Dendriform pulmonary ossification，DPO），是一种以肺实质内异位成熟骨形成为特征的罕见间质性肺疾病，由Lushka于1856年首次报道 [1]。DPO通常继发于慢性肺部疾病、心血管疾病或其他疾病，部分患者没有明确病因，称为特发性弥漫性肺骨化病（Idiopathic diffuse pulmonary ossification，IDPO），更为罕见[2]。DPO患者病情进展缓慢，肺功能可以保持稳定，多年后才逐渐下降[3]。

据报道，IDPO病程较长，临床症状不典型，由于影像学特征表现为弥漫分布的小结节伴钙化影，临床上易被误诊为肺结核或结节病等其他肺部疾病，临床医生对于该罕见疾病的认知不足。本文通过分析2021年12月1日至2023年12月31日南京大学医学院附属鼓楼医院及厦门大学附属中山医院收治经病理证实的共4例DPO患者的病例资料，运用临床-影像-病理相结合的方法，并复习文献，总结该疾病的特点，提高临床医师对DPO的认识和诊疗水平，降低漏诊率及误诊率。

临床资料

1. 一般资料：2021年12月至2023年12月我院呼吸与危重症医学科收治3例及厦门大学中山医院普外科收治1例DPO 患者，其中男 3 例，女 1例，年龄 19~38 岁。例1：患者诊断为脂肪肝，幼时有异食癖（餐巾纸）；例2：合并未分化结缔组织病及脂肪肝；例3：有高血压病史3年；例4：合并甲状腺乳头状癌。4例患者均无烟酒嗜好，否认特殊职业暴露及家族史（表1）。

2. 临床表现：无临床症状2例，咳嗽咳痰2例，其中1例合并活动后胸闷气喘，从出现临床症状至诊断时间为1~9月。4例患者体格检查并未发现明显异常。

3. 实验室检查：4例检测免疫指标，例1的丙氨酸氨基转移酶及血脂稍增高，例2抗PM-Scl75抗体及抗U1-RNP/Sm抗体显示阳性，例3患者白细胞计数、中性粒细胞百分率及白介素6轻度升高。4例患者的肺癌相关标记物、血沉、血钙、血磷、甲状旁腺激素、肾功能、尿常规等未见明显异常。病原学相关检测均未见异常，包括结核感染T细胞检测、痰抗酸杆菌涂片、痰细菌及真菌培养、血侵袭性真菌G试验和 GM试验等。

4. 胸部影像学及肺功能表现：4例的胸部CT（图1-4 A-C）主要表现为双肺弥漫性高密度小结节伴钙化、散在分支样细线状影、胸膜轻度增厚。其中2例患者完善99mTc-亚甲基二膦酸盐(Methylene diphosphonate, MDP )全身骨显像（ECT）发现双肺放射性摄取弥漫增高，考虑骨外摄取（图2-3 D-E）。肺功能测试显示3例轻度阻塞性通气功能障碍， 1例限制性通气功能障碍，3例伴弥散功能轻度下降（表2）。

5. 病理学表现：4例诊断均经肺活检病理结果证实。1例在胸腔镜下行外科肺活检（Surgical lung biopsy, SLB），术中发现胸膜表面弥漫性分布粟粒样质硬结节，行楔形切口留取样本；2例行经支气管冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy, TBCB），获得3-4块直径约0.5 cm的肺组织标本；1例行经支气管肺活检（Transbronchial lung biopsy, TBLB）。病理主要表现为镜下观察到肺内成熟骨组织（黑色箭头），其中部分可见脂肪组织（蓝色箭头）（图1D、2F,、3F、4D）。

图 1. （例1患者）2022年9月胸部CT，肺窗（A）、纵隔窗（B）、冠状面（C）显示双肺多发性高密度小结节伴钙化及分支良好的细线状影，纵隔窗可见结节钙化影，分布较稀疏（白色箭头）；（D）SLB病理组织学显示肺内成熟骨组织（黑色箭头），其中可见脂肪组织（蓝色箭头），部分肺实质受压、塌陷（HE染色 ×100）。

图2. （例2患者）2023年8月胸部CT，肺窗（A）、纵隔窗（B）、冠状面（C）见双肺弥漫性分布高密度小结节及细线状影，小叶间隔增厚，斑片状的磨玻璃影，纵隔窗可见点状钙化影，分布较密集（白色箭头）；2024年7月骨显像，前位局部（D）、后位局部（E）示双侧中肺放射性摄取弥漫稍增高；（F）TBCB右下肺组织内可见一处成熟骨组织（黑色箭头），其中可见脂肪空泡（HE染色 ×200）。

图 3. （例3患者）2023年11月胸部CT肺窗（A）、纵隔窗（B）、冠状面（C）显示双肺弥漫性高密度小结节伴钙化及细线状影，分布较稀疏（白色箭头）； 2024年3月骨ECT显示，前位局部（D）、后位局部（E）示双肺放射性摄取弥漫性增高；（F）TBCB左下肺组织病理显示肺内见一处成熟骨组织（黑色箭头）（HE染色 ×100）。

图 4. （例4患者）2021年12月胸部CT，肺窗（A）、纵隔窗（B）、冠状面（C）显示双肺多发高密度小结节伴钙化及分支良好的细线状影，分布较密集（白色箭头）；（D）TBLB右下肺组织病理显示气道黏膜（红色箭头）周围可见成熟骨组织（黑色箭头），伴有多量脂肪组织（蓝色箭头）（HE染色 ×200）。

6. 其他：4例患者行肺功能检查，3例轻度阻塞性通气障碍， 1例轻度限制性通气障碍。3例行肺弥散功能检查，均为轻度弥散功能下降。另有1例患者完善全基因外显子测序（Whole exome sequencing，WES），但未发现与疾病表型相关的致病性变异（表2）。

7. 治疗及预后：在治疗方面，4例患者主要针对基础疾病及合并症进行处理。例1因SLB后发生左侧气胸，采取胸腔穿刺排气处理。例2入院诊断未分化结缔组织病，给予糖皮质激素抗炎及羟氯喹调节免疫，出院后规律服用羟氯喹。例3 在TBCB后复查胸部CT发现右侧少量气胸，给予吸氧对症治疗。例4合并甲状腺乳头状癌，进行了右侧甲状腺及峡部切除、部分淋巴结清扫以及右下甲状旁腺自体移植术。4例患者均未接受DPO针对性治疗。截至 2024 年 7 月，随访时间8~32月，4例患者均相对稳定，症状无明显加重，复查胸部CT示双肺弥漫性小结节伴钙化及分支状细线影较前相仿。3例患者随访至半年时复查的肺功能较前无显著变化。

表1. 4例DPO患者的基线临床特征

注： SLB：外科肺活检；TBCB：经支气管冷冻肺活检；TBLB：经支气管肺活检

表2. 4例DPO患者的辅助检查结果

注：-为未做；1mmHg=0.133kPa

文献复习

文献检索

以“弥漫性肺骨化病”为中文关键词，以“Diffuse pulmonary ossification”和“Dendriform pulmonary ossification” 为英文关键词，在万方、中国知网及PubMed数据库检索2024年10月31日之前所有报道的DPO病例，检索到相关中文文献17篇，英文文献89篇，除外资料不详、病例重复及无病理诊断结果病例，最终纳入125例患者进行总结。

临床特征

1、一般情况：

文献报道的125例诊断DPO患者中，男106例，女19例，男女比例5.6:1，发病年龄15~91（55.4±18.8）岁，中位年龄54.0岁。当前吸烟患者11例（8.8%），既往吸烟12例（9.6%），102例（81.6%）没有或未提及吸烟史。

47例合并慢性肺疾病，包括：特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、肺癌等；18例患有高血压； 14例合并肺外肿瘤，如：胃癌、胆管癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、骨巨细胞瘤等；13例存在心脏疾病，包括心脏瓣膜病、心房颤动、缺血性心肌病和慢性心力衰竭等；11例有职业/环境暴露史，10例患糖尿病；7例存在肾脏疾病；5例合并胃食管反流病或反流性食管炎；4例合并结缔组织病，包括系统性硬化症、成人Still综合征、I型成骨不全症及血管型 Ehlers-Danlos 综合征。

2、临床症状：

40例无临床症状（40/125，32.0%）；其他患者主要表现为呼吸道症状，包括咳嗽（36例）、劳力性呼吸困难（32例）、胸痛（11例）、咯血（9例）等。15例（15/125，12.0%）患者以自发性气胸为首发表现，其中7例反复发作气胸。

表4 文献报道的106例DPO患者一般资料及临床特征

3、辅助检查

根据文献复习， 125例DPO患者胸部影像学主要表现为，双肺多发高密度小结节伴钙化，中下肺为主，此外还可出现分支状细线影（ 56例），网状阴影（54例），气胸（15例）等（表5）。62例患者报道了肺功能检查结果，27例通气功能正常（27/62，43.5%），35例存在一定程度的通气功能障碍（35/62，56.5%），其中限制性20例，阻塞性8例，混合性7例；25例患者同时合并弥散功能障碍（25/62，40.3%）。1例患者完善骨ECT显像检查，结果显示双肺放射性骨外摄取增加。（表6）。

表5 文献报道的125例DPO患者胸部影像学特征

表6 文献报道的62例DPO患者肺功能特征

125例患者均通过病理确诊DPO，根据病灶的分布及形态进行分型，树突型99例（79.2%），结节型21例（16.8%），其余5例（4.0%）因文献资料未详细说明，无法进一步分型。2例患者完善基因检测，1例为阴性结果，另1例则发现形态发生激活相关蛋白2（Dishevelled-associated activator of morphogenesis 2，DAAM2）的变异可能参与了DPO的发病过程[4]。

4、治疗及预后：

目前，大多数DPO患者的治疗，主要是针对基础疾病及相关并发症，对于DPO尚无特异性治疗方法。随访时间从1个月至17年不等，病情进展缓慢，少数患者肺功能逐渐恶化，最后导致死亡[2-3]。据报道3例树突型DPO成年男性患者，观察随访约3个月至3年，肺功能逐渐恶化，双肺广泛病变，最终接受双侧肺移植治疗。移植后随访期（约2个月至1年）内，临床状况稳定，肺功能显著改善，胸部CT未见DPO复发[5-7] 。

讨论

DPO是一种罕见疾病，多数继发于其他疾病，少数为特发性DPO。DPO发病原因和机制尚不明确。研究发现，男性、年龄增加、吸烟以及特发性肺纤维化是DPO的危险因素[8]。DPO患者血清钙、磷及碱性磷酸酶水平通常正常[9]。肺骨化的形成可能与以下因素有关：①慢性肺部疾病、结缔组织病以及肺部长期暴露于有害物质或环境导致的慢性肺部炎症和损伤，创造缺氧和酸性环境，促进成纤维细胞和巨噬细胞在生长因子的作用下转化为成骨细胞和破骨细胞，从而参与肺内骨形成[1]。②可能与糖尿病有关[10]，由于炎症反应、氧化应激及糖基化终产物促进血管内壁钙化，这种钙化逐渐扩展至肺小血管内壁，并最终延伸到肺泡间隙，从而导致肺骨化[11, 12]。③DPO多为散发，也有具有家族聚集性的病例报道[13]，且通过全外显子组测序（WES）发现DAAM2突变可能参与DPO的发病过程[4]。总之，DPO发病可能是慢性肺部损伤和炎症、代谢紊乱、遗传因素以及环境或职业暴露等多种因素共同作用的结果[14]。

DPO可发生在任何年龄，但在40~60岁的中年男性中更常见[15]。既往研究显示生前确诊DPO的病例极少，尸检报告显示其发病率为0.16~0.5%[16]，其中80~88%为男性[11]。Jonathan [17]和Tseung[18]回顾尸检报告分别发现8 例（8/1393，0.60%）和17例（17/10426，0.16%）DPO患者。日本一项为期2年的全国调查[19]报道了22 例 IDPO 患者，诊断时年龄在22~56 岁，男性占82%， 77%患者在体检中被发现，通常没有任何症状。通过文献复习，我们总结文献报道125例DPO患者，106例为男性（84.8%）。我们报道的4例患者中，3例为男性（75%），发病年龄19~38（25.8±7.6）岁，与既往文献报道相符。DPO患者合并症发生率高，肺部疾病或损伤最常见，其次为心脏相关疾病，此外，患者也可合并慢性肾功能衰竭、糖尿病、结缔组织病、胃食管反流病等其他非心肺疾病或损伤。目前DPO的流行病学证据较少，一项涉及 892 名患者的回顾性研究表明，弥漫性肺骨化在纤维性ILD患者中普遍存在，且在IPF患者中更为显著常见，可能成为IPF的一个重要影像学特征[8]。慢性心脏疾病可以导致血流动力学变化，引起全身炎症反应或伴随代谢异常，其中二尖瓣狭窄引起肺淤血最可能继发DPO [11]。我们报道的4例患者无职业或环境暴露史，既往无心肺或其他疾病病史，临床诊断考虑特发性DPO可能。

DPO通常起病隐匿且进展缓慢，临床表现缺乏特异性，可能在体检时偶然发现。部分患者可能以自发性气胸为首发症状，据报道，约50%的DPO患者曾至少经历过一次气胸[13]。在疾病早期，患者通常无明显症状，或仅表现为轻度慢性咳嗽或呼吸困难[16]。少数患者进展至终末期，双肺广泛骨化，咳嗽、胸闷和呼吸困难等症状逐渐恶化，查体可能发现杵状指（趾）等慢性缺氧性改变，并容易反复感染[20]。本组患者中2例以咳嗽、咳痰起病，其中1例伴有活动后胸闷气短，另外2例因体检发现该疾病。DPO患者早期肺功能可能正常，但随着病情进展，可出现阻塞或限制性通气功能障碍，伴或不伴和弥散功能降低[21]。

DPO胸部影像学具有特征性改变。胸片通常显示双肺弥漫性高密度小结节及细线状影，主要分布在中下肺叶。胸部HRCT表现为直径1～5 mm的高密度结节影, 可部分融合或呈分叶状, 易与陈旧性肺结核、慢性肾功能不全时肺内转移性钙化、慢性肉芽肿及感染性疾病愈合期的表现混淆[18]。部分患者HRCT还可能显示分支良好的线性非透亮区，呈现“珊瑚礁状”表现[8]。继发于慢性肺部疾病尤其是IPF的DPO患者，胸部HRCT典型表现为肺纤维化特征背景上显示结节状钙化灶[22]。我们报道的4例患者胸部HRCT均显示双肺弥漫性高密度小结节伴钙化以及分支良好的细线状影，中下肺叶分布为主，也可伴有少量小片状磨玻璃影。DPO具有典型的胸部影像学HRCT特征性表现，辨识度较高，临床和影像科医生需要提高警惕。

文献报道对于高度怀疑DPO的患者，骨ECT可以辅助诊断[23]。骨ECT显像技术在DPO中的诊断价值报道不多，有学者认为示踪剂放射性摄取增加表明病灶部位成骨及破骨细胞活动增加，有助于评估疾病活动性[24]。我们报道4例患者中，2例行骨ECT显像检查，均显示双肺放射性骨外摄取局部增高。

早期报道DPO诊断的肺组织标本多来源于尸检，随后DPO病例确诊逐渐依赖SLB，但SLB往往损伤性大，术后可能出现感染、出血和气胸等并发症，费用高。近年来，国内外均有文献报道TBLB获取病理确诊DPO，但是TBLB取材较小，有漏诊可能[25, 26]。2021年日本学者首先报道通过TBCB确诊DPO病例[27]。本文4例患者，1例经SLB诊断，2例经TBCB确诊，1例TBLB诊断。我们在国内首次报道经TBCB病理确诊DPO病例。当前TBCB在弥漫性间质性肺病中应用越来越广泛，由于其微创且取材较TBLB更大，对于以分布不均的弥漫性微小结节和线状影为特征的DPO患者，获取病变组织的可能性更大。所以TBCB是可作为诊断DPO非常有用、且微创的诊断工具[27]。

DPO组织病理学表现肺组织内局灶见骨组织，可突入肺泡腔，成熟的骨组织内有时可见脂肪和骨髓组织，周围可见正常的肺组织[15]。根据肺骨化组织的分布和形态，DPO分为结节型和树突型两个亚型。结节型骨化灶呈单发或多发的结节状病灶，常位于胸膜下或外周肺组织；而树突型病灶多沿终末支气管走形分布，偶见突入肺泡腔，可表现为分支良好的细线影 [28]。两者本质区别在于，病理学上，前者骨化灶多位于肺泡腔内，通常不含脂肪和骨髓组织；而后者病灶多数可见脂肪和骨髓组织[29]。我们报道的4例患者均具有典型的特征性胸部影像学表现，肺病理组织学见成熟骨组织中见脂肪组织形成，考虑本文4例患者在组织学符合树突型DPO表现。确诊DPO需要综合分析患者的临床特征、胸部影像学表现及病理学结果，DPO的最终诊断和分型需要多学科讨论[30]。

DPO目前尚无有效的治疗方法。虽然报道可以采用华法林和双膦酸盐治疗，但低钙饮食、钙结合药物及糖皮质激素对该病无确切疗效[1]，因此治疗应重点关注基础疾病及并发症，以缓解症状和处理并发症为主。晚期患者可以考虑肺移植[6]。既往DPO病例通常是在尸检时偶然发现，缺少大型研究对该疾病进展进行长期随访。多数DPO患者无明显临床症状，无需特殊治疗，但仍需定期随访肺功能及胸部CT[31]。该疾病进展缓慢，预后主要取决于患者的年龄、基础疾病和合并症[32]。本文报道4例患者发病年龄较年轻，虽然合并基础病，平均随访时间20.3个月，病情基本保持稳定。

总之，DPO在临床上极为罕见，通常起病隐匿且进展缓慢，典型的胸部影像学表现为双肺弥漫性高密度小结节伴分支状细线影，全身骨显像显示双肺内骨摄取增加，当前微创TBCB是可取的肺活检方式，优于TBLB。病理组织学见成熟的骨组织形成可以确诊。目前尚无针对DPO的特效防治手段，治疗重点在于积极控制基础疾病及并发症。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 叶晓玲：负责临床资料收集、整理和初稿撰写；石沈云、林秀丽、余敏、刘小琴、丁晶晶、马苗、肖永龙、曹孟淑负责临床病人管理和随访：李爱梅：提供骨ECT图像；冯安宁、孟凡青提供病理组织图片。曹孟淑：提供总体思路及对文章的知识性内容做批评性审阅。

参考文献

[1] Alami B, Amara B, Haloua M, et al. Diffuse pulmonary ossification associated with fibrosing interstitial lung disease [J]. Respir Med Case Rep, 2019, 28: 100868. DOI:10.1016/j.rmcr.2019.100868.

[2] Ueno M, Egashira R, Hashisako M, et al. Idiopathic dendriform pulmonary ossification as the phenotype of interstitial lung abnormalities: CT-pathologic correlation and prevalence [J]. Jpn J Radiol, 2024, 42(9): 993-1002. DOI:10.1007/s11604-024-01590-8.

[3] Matsuo H, Handa T, Tsuchiya M, et al. Progressive Restrictive Ventilatory Impairment in Idiopathic Diffuse Pulmonary Ossification [J]. Intern Med, 2018, 57(11): 1631-6. DOI:10.2169/internalmedicine.9433-17.

[4] Sun S W, Zhou M, Chen L, et al. Whole exome sequencing identifies a rare variant in DAAM2 as a potential candidate in idiopathic pulmonary ossification [J]. Ann Transl Med, 2019, 7(14): 327. DOI:10.21037/atm.2019.06.14.

[5] Haslbauer J D, Bratic-Hench I, Cima K, et al. Interstitial Pulmonary Fibrosis and Extensive Dendriform Ossification with Persistent Viral Load: A Rare Presentation of Post-COVID-19 Condition in Need of Lung Transplantation [J]. Pathobiology, 2023, 90(2): 138-46. DOI:10.1159/000525457.

[6] Terada Y, Puri V, Meyers B F, et al. Lung Transplant for Pulmonary Fibrosis With Dendriform Ossification [J]. Ann Thorac Surg, 2022, 114(6): e403-e5. DOI:10.1016/j.athoracsur.2022.01.062.

[7] Carney J M, Mammarappallil J G, Sporn T A, et al. Dendriform pulmonary ossification leading to bilateral lung transplant: a case report [J]. Virchows Arch, 2018, 473(3): 379-83. DOI:10.1007/s00428-018-2412-3.

[8] Egashira R, Jacob J, Kokosi M A, et al. Diffuse Pulmonary Ossification in Fibrosing Interstitial Lung Diseases: Prevalence and Associations [J]. Radiology, 2017, 284(1): 255-63. DOI:10.1148/radiol.2017152419.

[9] Chan E D, Morales D V, Welsh C H, et al. Calcium deposition with or without bone formation in the lung [J]. Am J Respir Crit Care Med, 2002, 165(12): 1654-69. DOI:10.1164/rccm.2108054.

[10] Cera G, Cardesi E. [Diffuse pulmonary ossification and diabetes mellitus. An association not previously described] [J]. Pathologica, 1996, 88(4): 313-6. 

[11] Polit F, Alloush F, Espinosa C, et al. Diffuse pulmonary ossification: A case report unveiling clinical and histopathological challenges [J]. Respir Med Case Rep, 2023, 42: 101815. DOI:10.1016/j.rmcr.2023.101815.

[12] Chistiakov D A, Sobenin I A, Orekhov A N, et al. Mechanisms of medial arterial calcification in diabetes [J]. Curr Pharm Des, 2014, 20(37): 5870-83. DOI:10.2174/1381612820666140212210451.

[13] Kinoshita Y, Mizuguchi I, Hidaka K, et al. Familial diffuse pulmonary ossification: A possible genetic disorder [J]. Respir Investig, 2017, 55(1): 79-82. DOI:10.1016/j.resinv.2016.10.005.

[14] Enomoto T, Takimoto T, Kagawa T, et al. Histologically Proven Dendriform Pulmonary Ossification: A Five-case Series [J]. Intern Med, 2021, 60(14): 2261-8. DOI:10.2169/internalmedicine.5906-20.

[15] Sweidan A J, Shiu J H, El Naggar M Y, et al. A rare case and review of pulmonary ossification [J]. Respir Med Case Rep, 2022, 40: 101760. DOI:10.1016/j.rmcr.2022.101760.

[16] Gao Y, Egan A M, Moua T. Dendriform pulmonary ossification complicated by recurrent spontaneous pneumothorax: Two case reports and a review of the literature [J]. Respir Med Case Rep, 2020, 30: 101067. DOI:10.1016/j.rmcr.2020.101067.

[17] Lara J F, Catroppo J F, Kim D U, et al. Dendriform Pulmonary Ossification, a Form of Diffuse Pulmonary Ossification: Report of a 26-Year Autopsy Experience [J]. Archives of Pathology & Laboratory Medicine, 2005, 129(3): 348-53. DOI:10.5858/2005-129-348-dpoafo.

[18] Tseung J, Duflou J. Diffuse pulmonary ossification: an uncommon incidental autopsy finding [J]. Pathology, 2006, 38(1): 45-8. DOI:10.1080/00313020500464912.

[19] Nishioka Y, Toyoda Y, Egashira R, et al. Nationwide retrospective observational study of idiopathic dendriform pulmonary ossification: clinical features with a progressive phenotype [J]. BMJ Open Respir Res, 2022, 9(1). DOI:10.1136/bmjresp-2022-001337.

[20] Slabbynck H, De Beukelaar T, De Surgeloose D, et al. Predominant dendriform pulmonary ossification in a usual interstitial pneumonia-like distribution: to be distinguished from idiopathic pulmonary fibrosis [J]. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis, 2017, 34(3): 251-6. DOI:10.36141/svdld.v34i3.6032.

[21] Rea G, Giacobbe G, Caroppo D, et al. DPO: Diffuse Pulmonary Ossification - A Diagnostic Challenge [J]. Transl Med UniSa, 2021, 24(1): 30-4. DOI:10.37825/2239-9754.1032.

[22] Sugino K, Ono H, Igarashi S, et al. Diffuse pulmonary ossification in early-stage idiopathic pulmonary fibrosis [J]. BMJ Case Rep, 2022, 15(5). DOI:10.1136/bcr-2022-250362.

[23] Mizushina Y, Bando M, Hosono T, et al. A rare case of asymptomatic diffuse pulmonary ossification detected during a routine health examination [J]. Intern Med, 2012, 51(20): 2923-7. DOI:10.2169/internalmedicine.51.7520.

[24] Kwon H W, Chung J K, Ab-Aziz A, et al. Diffuse Pulmonary Uptake of Tc-99m Methylene Diphosphonate in a Patient with Non-tuberculosis Mycobacterial Infection [J]. Nucl Med Mol Imaging, 2010, 44(2): 146-9. DOI:10.1007/s13139-010-0020-5.

[25] Fernández-Bussy S, Labarca G, Pires Y, et al. Dendriform pulmonary ossification [J]. Respir Care, 2015, 60(4): e64-7. DOI:10.4187/respcare.03531.

[26] 于洁, 丛金鹏, 成炜, 等. 弥漫性肺骨化症一例 [J]. 中国呼吸与危重监护杂志, 2019, 18(5): 488-90. DOI:10.7507/1671-6205.201902046.

[27] Sekimoto Y, Nagata Y, Kato M, et al. Idiopathic dendriform pulmonary ossification diagnosed by bronchoscopic lung cryobiopsy: A case report [J]. Respirol Case Rep, 2022, 10(2): e0896. DOI:10.1002/rcr2.896.

[28] Yoshizumi Y, Tomioka H, Katsuyama E, et al. Diffuse Pulmonary Ossification with Connective Tissue Weakness Potentially Due to Vascular Ehlers-Danlos Syndrome [J]. Intern Med, 2021, 60(17): 2847-51. DOI:10.2169/internalmedicine.6673-20.

[29] Edahiro R, Kurebe H, Nakatsubo S, et al. Three Cases of Idiopathic Diffuse Pulmonary Ossification [J]. Intern Med, 2019, 58(4): 545-51. DOI:10.2169/internalmedicine.0929-18.

[30] Furini F, Carnevale A, Casoni G L, et al. The Role of the Multidisciplinary Evaluation of Interstitial Lung Diseases: Systematic Literature Review of the Current Evidence and Future Perspectives [J]. Front Med (Lausanne), 2019, 6: 246. DOI:10.3389/fmed.2019.00246.

[31] Carnevale A, Chiarello S, Lanza G, et al. Nothing but lung and bones: Longitudinal evolution and quantitative analysis in a case of idiopathic diffuse pulmonary ossification [J]. Radiol Case Rep, 2022, 17(4): 1340-4. DOI:10.1016/j.radcr.2022.01.059.

[32] 白澎, 孙永昌, 陈东宁, 等. 特发性弥漫性肺骨化症一例并文献复习 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2009, 32(8): 588-92. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2009.08.010. 

作者：叶晓玲¹  马苗¹ 余敏¹ 林秀丽 ² 冯安宁³ 李爱梅⁴ 曹孟淑¹

1.  南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸与危重症医学科，南京210008

2.  厦门大学附属中山医院呼吸与危重症医学科，厦门361004

3.  南京大学医学院附属鼓楼医院病理科，南京210008

4.  南京大学医学院附属鼓楼医院核医学科，南京210008

通信作者：曹孟淑，Email：mengshucao@nju.edu.cn

特别感谢曹孟淑教授给《呼吸界》的投稿！本文内容首发自《国际呼吸杂志》，点击文末“阅读原文”了解更多。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry