引言

近年来，随着研究的不断深入，嗜酸性粒细胞（EOS）已被确认为重度哮喘，尤其是重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）的核心驱动因素。研究表明，EOS不仅在气道炎症中起主导作用，更通过多途径、多层次参与哮喘关键病理进程的形成与推进^[1]。本文系统梳理了EOS在重度哮喘中的核心作用机制，重点阐述以下核心观点：

• EOS不仅是炎症标志物，更是气道高反应性（AHR）与黏液形成的关键因素，其缺失可抑制AHR发生和黏液高分泌状态；
• EOS可通过释放毒性蛋白（如EPX、MBP-1）促进黏液栓形成与气道重塑，进一步加重病情；
• EOS可通过神经-免疫交互作用，增强气道神经敏感性，进一步介导AHR。

理念沿革：从SEA科学概念的提出，到基于EOS精准治疗的落地

随着重度嗜酸粒细胞性哮喘（Severe Eosinophilic Asthma，SEA）概念的不断演进，EOS在其病理机制中的核心作用日益明确。十余年间，针对EOS的治疗方案持续被开发、验证并用于临床，标志着SEA进入系统化与精准化诊疗的新纪元。Bousquet J 等人于1990年在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的研究首次指出，外周血EOS计数与哮喘严重程度（P＜0.001）及肺功能指标（P＜0.03）均存在显著相关性^[2]。1999年，Wenzel SE 等学者进一步从病理学角度，将重度哮喘划分为EOS阳性与EOS阴性两种炎症亚型^[3]。随后，在2012年，《柳叶刀》（The Lancet）刊载的一项随机、对照研究（RCT）首次系统的使用SEA这一分型概念^[4]。在2014至2016年间，多项RCT进一步确立了SEA作为一种临床可识别、可治疗的严重哮喘表型^[5-7]。随着相关循证的不断积累，国内外多项指南与共识也相继发布^[8-10]，共同开启了EOS炎症的系统化与精准化时代（图1）。

图1 SEA理念进展

证实EOS在哮喘中“核心病理角色”的早期关键研究

早期研究发现，敲除IL-5基因（IL-5⁻/⁻）的小鼠体内EOS“接近”完全清除，因此，Shen HH等人利用这一动物模型考察了EOS与哮喘发作之间的关联。研究发现，卵清蛋白（OVA）可诱导野生型小鼠气道高反应性，而这一效应在IL-5⁻/⁻小鼠中显著减弱（P<0.05）（图2左）。然而，在为IL-5 ⁻/⁻小鼠肺组织重新注入EOS后，OVA则可诱发显著的气道高反应性（图2右）。因此，该研究通过EOS的丢失与恢复证实其在哮喘发作中的关键作用^[11]。

图2 在野生型、IL5 ⁻/⁻小鼠中验证EOS与气道高反应性的关联。左：OVA处理野生型小鼠后，乙酰甲胆碱可诱发气道高反应性，而这一效应在IL-5⁻/⁻小鼠中消失；生理盐水为OVA的空白对照。右：在IL-5 ⁻/⁻小鼠肺部注入EOS后，OVA处理联合乙酰甲胆碱诱发气道高反应性的效应得以恢复；PBS为EOS注入的空白对照，生理盐水为OVA处理的空白对照。

注：WT，野生型小鼠；IL-5，白细胞介素-5；OVA，卵清蛋白；Saline，生理盐水；PBS，磷酸缓冲盐溶液；Methacholine，乙酰甲胆碱

随后，Lee JJ等人则利用EOS谱系特异性清除转基因小鼠模型 (PHIL) 进一步验证了EOS与哮喘气道高反应性、黏液分泌之间的关系^[12]。研究发现，在EOS特异性缺失的情况下，OVA不仅无法诱导气道高反应性，其诱发的杯状细胞化生/黏液积聚现象（GM/MA：是哮喘等慢性气道疾病的核心病理特征之一，与疾病严重度、急性发作风险及气流受限密切相关）也显著减轻（P<0.05）^[12]。从而再次证实了EOS在哮喘病理中的核心作用。

EOS介导黏液栓形成和气道重塑的机制探索

EOS脱颗粒释放嗜酸性粒细胞过氧化物酶（EPX）、主要碱性蛋白-1（MBP-1）等阳离子蛋白，长期以来被认为是介导慢性2型炎症反应的重要机制。2017年，梅奥诊所的研究团队利用MBP-1和EPX双基因敲除（MBP-1−/−/EPX−/−）小鼠模型验证了这一机制在哮喘黏液栓形成与气道重塑中的关键作用 ^[13]。研究发现，与OVA致敏及气道激发的野生型小鼠相比， MBP-1−/−/EPX−/−小鼠中EOS的功能缺陷导致GM/MA表达下降约60%。研究表明，EOS所分泌的MBP-1与EPX不仅促进黏液栓形成，还参与气道重塑过程。不仅如此，当通过Masson三色（MT）染色对肺组织胶原沉积进行定性评估发现，如若将慢性2型炎症小鼠（该研究采用I5/hE2双转基因小鼠，即IL-5/EOS趋化因子-2双转基因）中的MBP、EPX基因双敲除，则 EOS的缺陷伴随肺纤维化程度显著减轻（P＜0.05）（图3）。上述证据表明，EOS分泌的毒性蛋白如EPX和MBP-1是哮喘发病机制中的重要炎症介质，能够直接增强黏液栓的粘稠度与黏附性，并导致气道重塑。

图3 野生型小鼠（阴性对照）和I5/hE2小鼠（阳性对照）的肺组织切片经MT染色图像，并与I5/hE2/MBP-1−/−/EPX−/−小鼠的对应切面气道进行比较。与I5/hE2小鼠模型相比，I5/hE2/MBP-1⁻/⁻/EPX⁻/⁻小鼠的肺纤维化（即气道胶原沉积）明显减少

注：WT，野生型小鼠；IL-5，白细胞介素-5；hE2，趋化因子eotaxin-2；I5/hE2，IL-5/EOS趋化因子-2双转基因小鼠；I5/hE2/MBP-1−/−/EPX−/−，IL-5/EOS趋化因子-2双转基因+MBP-1/EPX双敲除小鼠；MT，Masson 三色染色；Picrosirius Red: 天狼星红染色，为一种特异性胶原纤维染色法。

EOS亦可通过神经调控导致气道高反应性

哮喘的气道高反应性不仅源于炎症，还与EOS驱动的神经-免疫交互作用密切相关。对人体支气管活检样本进行分析发现，与轻度间歇性哮喘患者和健康对照相比，中度持续性哮喘患者中感觉神经P物质的表达显著增加（P<0.05）（图4）；P物质聚集于气道神经末梢，介导神经敏感性并刺激气道平滑肌收缩 ^[14]。基于转基因小鼠模型的研究显示，在IL-5过表达的小鼠中，进一步采用转基因技术清除EOS（IL5tg/PHIL小鼠），气道高反应性消失，证明是EOS而非IL-5与外周神经相互作用介导AHR发生。

图4 基于经支气管镜获取的健康受试者（对照组）、轻度间歇性哮喘患者（间歇组）及中度持续性哮喘患者（持续组）的气道活检组织，利用免疫标记抗体构建了气道三维神经模型。

总结

研究表明，EOS介导了哮喘的气道高反应性，而非IL-5。EOS在重度哮喘的病理过程中扮演核心驱动角色，不仅是介导哮喘2型炎症多条免疫通路的共通核心，还通过释放毒性蛋白（如EPX、MBP）和影响神经系统，驱动黏液栓形成、气道上皮损伤及气道高反应性等关键病理环节。

参考文献 

1.Hussain M, et al. Eosinophilic Asthma: Pathophysiology and Therapeutic Horizons. Cells. 2024 Feb 23;13(5):384.

2.Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med. 1990 Oct 11;323(15):1033-9.

3.Wenzel SE, et al. Evidence that severe asthma can be divided pathologically into two inflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Sep;160(3):1001-8.

4.Pavord ID, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2012 Aug 18;380(9842):651-9.

5.Ortega HG, et al. Mepolizumab treatment in patients with severe eosinophilic asthma. N Engl J Med. 2014 Sep 25;371(13):1198-207.

6.FitzGerald JM, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor α monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016 Oct 29;388(10056):2128-2141.

7.Bleecker ER, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting β2-agonists (SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016 Oct 29;388(10056):2115-2127.

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9.中华医学会呼吸病学分会. 支气管哮喘防治指南(2024年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志,2025,48(3):208-248.

10.Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2025.

11.Shen HH,et al. J Immunol. A causative relationship exists between eosinophils and the development of allergic pulmonary pathologies in the mouse. 2003 Mar 15;170(6);3296-305.

12.Lee JJ. Defining a link with asthma in mice congenitally deficient in eosinophils. Science. 2004 Sep 17;305(5691):1773-6.

13.Ochkur SI, et al. Frontline Science: Eosinophil-deficient MBP-1 and EPX double-knockout mice link pulmonary remodeling and airway dysfunction with type 2 inflammation. J Leukoc Biol. 2017 Sep;102(3):589-599.

14.Drake MG, et al. Eosinophils increase airway sensory nerve density in mice and in human asthma. Sci Transl Med. 2018 Sep 5;10(457):eaar8477.

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