我与各位老师分享“如何以高质量证据指导流感病毒感染诊疗”的相关内容。主要从“流感证据的产生、流感证据的应用”两个方面分享——其一，我们要用高质量证据指导治疗，首先得“产生”证据；其二，已经有了这么多证据，如何有效地梳理出来，把海量的证据归纳好，形成一个明确的推荐意见，让流感感染患者能够得到高质量、高证据的医疗照护？

一、流感证据的产生

其实流感的疾病负担非常严重。我们以前一直关注慢病的疾病负担，如慢性阻塞性肺疾病、高血压、糖尿病。但因为流感是一种急性感染性疾病，一个轻症流感感染可能7天后就痊愈了，便无法像慢病那样被有效统计下来。但美国、欧洲部分国家对呼吸道感染性疾病有非常完善的监测系统，因此有一些数据可以估算出全球的情况。全球每年约有10亿人感染季节性流感，有300万到50万的重症病例 [1]。随着人口老龄化，重症感染人群可能会更多，而且这类下呼吸道感染的人群更多集中在发展中国家，尤其是那些药品价格较高、不易购买的地区。当前，我国部分社区卫生服务机构尚未配备奥司他韦、巴洛沙韦、玛巴洛沙韦等流感抗病毒药物，也缺乏新冠病毒抗病毒药物的储备。现有药品更多局限于只能缓解症状的“对症药物”，如退烧药、止咳药等，这些药物对于真正的高危人群而言无法预防重症，也无法降低死亡风险，因此，这些人群特别需要抗病毒药物来提供帮助。

抗病毒药物近些年的进展非常迅速。1998年奥司他韦III期临床试验成功后上市，一直到2018年，新抗病毒药物才真正完成临床试验、被美国FDA批准上市。这背后最重要的一个进展是，流感病毒8个核酸片段的头端都有一个叫做RNA聚合酶的成分，其中三个非常重要的亚基——PB2、PB1和PA亚基的结构被解析清楚，功能也被明确。结构解析清楚后，就能通过结构学方法明确了哪一种小分子药物可以与这些位点结合，有效阻断其RNA聚合酶功能。 [2]

针对这三个聚合酶亚基，目前已有分别研发的不同抗病毒药物，PA抑制剂的第一个药物玛巴洛沙韦，这个药物近些年非常为大家所熟知。奥司他韦在20年前上市，其他一些神经氨酸酶抑制剂也都是同一靶点的药物。当玛巴洛沙韦上市后，哪些证据让它如此受到认可？

流感病毒感染后，人群大体上按以下分类：第一，既往健康人群的轻症流感，或按指南说法是无高危因素的轻症流感；第二，有高危因素的轻症流感；第三，重症流感或住院流感——只要是因流感感染导致的住院，无论是流感病毒性肺炎，还是慢阻肺病感染流感后急性加重，都属于重症流感。我们的指南也是按照证据这样划分的，分成这三类人群，进一步梳理每类人群的获益和证据。

第一个支持玛巴洛沙韦上市的临床试验叫做CAPSTONE-1 [3]。这个研究是在无高危因素的轻症流感中开展的，证实了巴洛沙韦健康感染者中有效。快速总结一下，与安慰剂相比，它在缓解症状方面获益很明显，但与奥司他韦在缓解症状方面的差异并不是很大。不过，如果各位老师读过《新英格兰医学杂志》的原文，有一张图给人的印象非常深刻：针对PA抑制剂和神经氨酸酶抑制剂，可以看到流感病毒载量的下降——PA抑制剂的病毒载量从第一天到第二天监测后几乎是垂直下降，而奥司他韦是缓慢下降。这让我们看到，虽然在缓解症状层面两个药物效果相当，但玛巴洛沙韦这么强的抗病毒能力带来了很多其他方面的获益。

图片来源：

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1716197
[3]

做完无高危因素的轻症流感后，紧接着他们开始做有高危因素的轻症流感，即CAPSTONE-2 [4,5]。按常理推断，一个流感药物既然能缓解无高危因素流感患者的症状，理论上对高危因素人群也应该有获益。但为什么还要做研究？因为理论上成立必须通过循证方法给出证据：到底是否获益？获益有多少？（举个例子，有可能与无高危因素的轻症流感相比，获益可能变小了，假如前者可能缩短症状时间24小时，在高危人群中只缩短了10小时的话，虽然p值小于0.05，但指南专家在评估获益时，很可能认为对高危人群就不推荐使用该抗病毒药物了。所以说，理论上获益还需要真实世界的数据去检验）。第二个研究同样证实了玛巴洛沙韦在高危人群中确实能带来明显获益。这也奠定了这个药物受欢迎的基础，因为不管有没有高危因素，都能获益。

图片来源：

https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30004-9/abstract
[4]

但玛巴洛沙韦上市后，在其发布的临床研究结果文章中，已经有很多读者和专家注意到一个问题，即为玛巴洛沙韦的耐药问题。耐药并不是批评这个药物不好，而是想表达“20年才有这么一个新药，需要尽量保护它，让临床多一个奥司他韦之外的选择，以应对未来不确定的、可能出现的新流感流行”。选择性压力会导致快速适应并引起耐药变异的出现，如果没有正确服用抗病毒药物（如剂量不足），这一情况将更加常见 [6]。一旦某个流感毒株对玛巴洛沙韦耐药并广泛流行，这个靶点所有研发的小分子药物都可能无效。具体来说，一旦出现这种情况，后果将是PA亚基相关的药物将全部失效，包括玛巴洛沙韦、玛舒拉沙韦、玛硒洛沙韦等。

但我想强调的是，一定要区分我国CDC公布的社区监测耐药和治疗后出现的耐药。我国和美国CDC的数据都提示，社区中野生型毒株对PA抑制剂的耐药率极低。但如果出现耐药率慢慢升高的情况（如今年小于1%，明年增至5%），一定要采取相应措施，在免疫缺陷人群、容易耐药的人群中适当控制这类药物的使用，以保护它、让它的使用时间能更长一些。不要像曾经的抗流感病毒药物金刚烷胺一样。到目前为止，还没有医院自己开展治疗后的耐药监测，也特别希望看到我们国家的研究者能开展这样的工作，真正看看哪些人群使用PA抑制剂后更容易出现耐药，哪些人群不容易出现耐药。这样能提供更多证据来保护这个药物，使我们的指南推荐更加个体化、精细化。

说完这些进口药物，其实我们国家国产的小分子抗病毒药物这些年进展也特别多。针对PA亚基的这些小分子药物，结构相似。为什么这些药物的结构这么接近？我举一个各位老师都容易理解的例子：青霉素，各种各样的青霉素改造永远会把内酰胺环保住。所以，针对PA亚基开发小分子药物，一定要保证它能与PA亚基有效结合，然后在此基础上开发出更好的小分子药物结构式。

玛舒拉沙韦在玛巴洛沙韦的基础上做的一个创新是加了一个环丙基，药物的脂溶性增强了。脂溶性增强意味着局部浓度更高。所以，玛舒拉沙韦在动物实验水平上就已经看到，其肺浓度比血浓度高了好几倍。

做任何一个临床试验之前，一定要理解临床前的信息，才能更好地设计临床试验。

我们快速看一下，所有针对PA亚基和PB2亚基的药物有一些共性特征。其中PA抑制剂对甲流、乙流都有效，但PB2抑制剂只对甲流有效。第一期“解密流感”直播中，王大燕老师与各位老师分享过，我们国家目前流行的是H3N2，目前这两个靶点的药物应该都有效，但如果明年流感季出现一个乙流高峰，我们就只能选择PA抑制剂的抗病毒药物。这些体外数据能为我们的临床试验设计提供借鉴和参考。 [7]

做临床试验还得想清楚“抗病毒药物获益最佳人群”。既然前面已经有玛巴洛沙韦“第一个吃螃蟹”，它先从无高危因素的轻症流感做起，我们国家的小分子药物做临床试验，相信选择这样的人群最“稳妥”，只要保证这个结构能与PA亚基结合，后续就交给临床试验来检验疗效。所以我们在设计时，也是先做了无高危因素的轻症流感。

除了想清楚人群，还必须回答一个问题：到底选用多大剂量才能带来获益？因此在二期临床试验时，选择了40mg和20mg两个剂量，结果确实发现40毫克比20毫克带来更大的临床获益，这是第一点。第二点，无论是40毫克还是20毫克，与安慰剂组相比，不良反应发生率基本相当。也就是说，服用安慰剂（淀粉）和服用该药，身上的不适更多是流感病毒感染引起的，说明药物安全性很好。而且在研究过程中，考虑到其结构加了环丙基，肺浓度比血浓度高这么多倍，我们第一次想到对所有流感阳性样本进行二代测序，并用体外培养方式检测分离的病毒是否真的出现耐药。结果显示，没有一个阳性标本出现耐药位点突变，也没有一个阳性病毒出现耐药表型。这个研究给了我们很强的信心。

玛舒拉沙韦II期临床试验 [8]：

明确最佳剂量，且无耐药突变。这个结果为三期确认性研究（真正决定药物能否上市的关键研究）提供了很强的信心。做三期时我们更“大胆”：入组人群年龄下限定为5岁，上限为65岁，第一次将儿童人群纳入流感的三期临床试验（以前大家都是先做成人，再做儿童）。正因为有了二期这么好的数据，三期时儿童和成人便一起做，这是其一。其二，为进一步确认二期极低耐药率或无耐药发生的结果，我们必须拿到病毒暴露后被药物筛选出的阳性标本，确认是否真的没有耐药。因此我们必须增加这一组的样本量，采用了2:1的随机分组，并仍对所有阳性标本进行二代测序和体外病毒培养以验证这一假设。三期研究结果也非常稳健。

玛舒拉沙韦III期临床试验 [9]：

在这次指南更新时，我们特意为各位老师写明了国产药物和进口药物的“相对获益”。什么叫相对获益？比如玛舒拉沙韦、玛巴洛沙韦、马西洛沙韦，必须将两个药物放在同一个临床试验中才能比较，不能随便对比。但有些人还是想比较怎么办？不能看绝对时间，比如有的缩短40小时，有的缩短20小时，有的缩短30小时，这样无法比较。因为不同研究的人群、CRC、研究者、CRA以及SOP都不同。所以我们要看相对获益。

我和各位老师分享一下：玛巴洛沙韦的临床症状缓解时间大约缩短了33%（与安慰剂相比），玛舒拉沙韦也是33%左右，可见它们的临床获益比较接近。最严谨的方法当然是将两个药物放在一起做RCT比较。我们最关心的耐药率的问题：351个阳性标本中，只有3个样本检测出PA亚基的I38T突变。I38T突变是PA亚基最常见的突变，只要出现这个突变，玛巴洛沙韦、玛舒拉沙韦的EC50可能会升高几百倍。

耐药突变率低：

正因为这些研究设计的创新以及研究结果进一步证实了我们的假设，所以这篇文章发表在《Nature medicine》后，《Nature》杂志写了一篇述评，说玛舒拉沙韦在服用仅22小时后，病毒载量已降至接近0的水平，充分强调了国产抗病毒药物的强效作用 [10]。

除了玛舒拉沙韦，还有好几个药物纷纷上市。其中进展最快的是玛舒拉沙韦和PB2抑制剂的昂拉地韦。这两个药物靶点不同，适应症、适用人群、给药疗程也有所不同。到了这个阶段，我们才敢说我们有了国产抗病毒药物，而且有了信心能更好地应对未来流感流行。而且国外药物价格昂贵，国内购买抗病毒药物价格确实比较亲民，让很多人买得起、用得上。正因为有这么多证据产生，让我们在编写指南、归纳证据时能有更多选择。

二、流感证据的应用

在推荐意见背后，曹彬老师和王福生院士带领的专家们到底是基于哪些证据？如何把这些证据荟萃在一起？这些证据又是如何得出推荐意见的？ 

其实编写指南，国内外已有一些先例。比如最早的美国IDSA 2018年流感指南，主要作者是时任美国CDC主任Tim Uyeki。但以我们现在写完指南后的评价来看，它还有很多不足，尤其是证据归纳方面。他们内部编写指南时，我个人觉得甚至有点类似于专家共识，因为他们没有足够的人力和时间对每个问题都做Meta分析。也就是说，针对某个问题的证据汇总不全面，不做Meta分析就无法清楚知道某个药物的具体获益有多少。所以他们的指南虽然叫“指南”，我个人觉得甚至有点像美国的“专家共识”。而且该指南发布时，玛巴洛沙韦已上市，但指南是临时补进去的，更未纳入后期这些新药的证据。

我们国家的药物，包括新的PA抑制剂、PB2抑制剂，以及阿比多尔、法维拉韦等，统统不在世卫组织指南的考察和纳入范围内。所以我们必须考虑自己国家的国情和情况，亟需一部中国指南来快速完成这一系列问题的梳理。

曹彬老师说过，既然要做指南，就不能像专家共识那样只依据专家开会来得出推荐意见，一部指南必须具有科学性，公开透明——每个节点可追溯，并且让未参与指南的专家看完证据梳理后也觉得应该做出这样的推荐，这才是一部公认的真正意义上的指南。该指南会持续更新，今年重点放在药物治疗和预防上，明年如有新药物、新证据出现，或诊断、其他预防情况更新，都可能加入指南。

指南制作过程中也面临方方面面的问题，遇到过两种情况：第一种，这个问题可能不需要专家讨论，完成Meta分析后，获益与否已经特别清楚，专家们毫无争议；但还有一种问题，是证据看完后，有的专家得出一种推荐意见，有的则得出另一种。我举几个例子分享指南中无争议和有争议的推荐意见到底是如何产生的。

这些问题主要分为两大类：治疗性问题和预防性问题。治疗又分为5个临床问题和2个预防性临床问题。一部指南除了证据梳理和推荐意见，我觉得最重要的就是问题如何提出、提哪些问题，这代表了指南的含金量和水平。所以我们专家组涵盖了呼吸、感染、重症、儿科、妇产等各方面专家，凝练出了这些治疗和预防最关键的问题。

概括来说，治疗就是：什么人该用抗病毒药物？什么时候用？用什么药？用多久？预防就是：什么人应该用什么药？暴露前预防也是一样。我们看这5个临床问题，其中一个是关于孕产妇的推荐方案，我们单独拎出来，因为很多指南或药物临床试验会担心争议和专家质疑，但临床实践中又迫切需要有推荐意见，这次做指南时，曹彬老师和王福生院士等专家决定，我们一定要直面临床痛点和难点，要啃这些硬骨头。没有人做Meta分析，我们就去做，虽然要花很多时间和精力，但这些证据和推荐意见是临床急需的。

这里以治疗方面的一个临床问题为例：在疑似或确诊为非重症流感、且无高危因素的患者中，是否推荐常规使用抗病毒治疗？若应给予，最佳的给药时机及推荐的用药方案为何？

在疑似或确诊的非重症流感且无高危因素人群（我相信从前面证据产生过程，你应该能理解为什么要如此限定人群，因为这类人与高危因素人群的流感重症风险不同），我们的措辞是“可考虑使用”。高危因素人群是“常规推荐”。可见用词不同，“可考虑”意味着如果患者需要出差、必须快速杀灭病毒使症状好转，或不想耽误工作等，而有些人可能觉得自己“扛一扛也没事”，所以医生不强制推荐，可以与患者商议使用。可见这个推荐意见是这样形成的。

从推荐意见二可以看到，我们当时有个重要讨论：证据推荐要分层级。意思是，奥司他韦、玛巴洛沙韦、玛舒拉沙韦、昂拉地韦不能没有区分地全部推荐出来，所以我们分成了A级、B级、C级、D级推荐。可以看到，奥司他韦是B级推荐，它上市已经20年，证据积累了许多，RCT有好几个，观察性研究也很多，医保大数据库也有很多，充分证明它确实能缓解症状时间。玛巴洛沙韦、玛舒拉沙韦、马西洛沙韦的临床试验还比较少，没有像奥司他韦那样大量的观察性研究，所以证据级别有所区分。法维拉韦和阿比多尔：两者三期临床获益似乎比前面几个药物小一些，而且临床试验较少，所以证据放到了D类。

我们看一下为什么是“可考虑”推荐：一个主要原因是在奥司他韦相关证据中，药物在TTS（时间至症状缓解）上有获益。但除了缓解症状，在预防重症、降低住院率、降低病死率上有没有获益呢？大量研究显示，貌似有一些获益，如死亡率OR值是0.84，但其置信区间跨过了1。如果是强获益，应该很明显。而且超过48小时后，可以看到奥司他韦组和安慰剂组的症状缓解中位时间都是3天，虽然p=0.04，但中位时间差异极小。所以我们在奥司他韦用于这类人群时推荐“可考虑”，就是指“有一些获益，但如果不用好像也没什么大问题”；但如果就是想缓解症状，就可以考虑。基于这样的证据荟萃，专家一致得出上述推荐意见。

玛舒拉沙韦也是类似，但它的获益可以看到，无论是主要终点还是死亡率（OR=0.83），它在一个高危临床试验中已经显示出与奥司他韦多年积累的证据基本相当的获益。所以我们期待玛巴洛沙韦在这么多国家使用后，能够在真正降低住院率、死亡率方面提供更多证据，使我们能在指南中做出更明确的推荐。

国产抗病毒药物：其获益也是一样，与奥司他韦、玛巴洛沙韦相似，主要获益在缓解症状上。所以国产抗病毒药物全部纳入推荐。

另一个临床问题：在疑似或确诊为重症流感的人群中，是否推荐常规使用糖皮质激素治疗？

针对高危人群或重症人群争议特别大，关于激素的推荐意见大家各执一词，很多同道对激素有很高的“情怀”，尤其是新冠之后特别喜欢用激素，即使相关证据是新冠中的，但却特别喜欢在流感中使用……我们必须把所有证据梳理出来，从Meta分析看，在重症流感患者中使用糖皮质激素，基本所有结果都显示没有获益，而且增加院内继发感染、曲霉感染、细菌感染的风险。同时我们也探讨，哪些人群是获益的？如果流感诱发了支气管哮喘急性发作，使用激素是能显著降低风险的，慢阻肺病也是如此，各位老师需要依据相应疾病的诊疗指南和经验使用。

关于被动免疫（如丙球），虽然没有争议，但我们甚至是第一次给出“不推荐”的意见，为什么？因为太多临床医生喜欢用丙球治疗重症流感、重症新冠，但所有证据都不支持，所有证据都没有显示获益。所以我们这么多推荐中唯一把这条写进“不推荐”中，就是希望各位老师不要再使用这些没有获益、只会增加患者经济负担的药物了。

三、总结指南所提及的药物

我为每种药物分别撰写整合了一些推荐意见，其中标红部分是各位同道能够使用、已经真正进入医院或可以在网络平台购买到的药物。在一些高危人群中，我国国产抗病毒药物尚未真正写入指南，但国产第一个小分子抗病毒药玛舒拉沙韦已经完成了预防的临床试验，高危人群的试验也即将完成。我相信随着证据不断产生，指南也会持续更新，让临床同道们使用时有据可依，真正用高质量证据指导临床实践。

参考文献 

[1] https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/influenza-(seasonal) 

[2] JID (2025)

[3] Frederick G. Hayden, Norio Sugaya, Nobuo Hirotsu et al. Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med 2018; 379: 913-23.doi:10.1056/NEJMoa1716197

[4] Ison M G , Portsmouth S , Yoshida Y ,et al.Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J].The Lancet Infectious Diseases, 2020.DOI:10.1016/S1473-3099(20)30004-9.

[5] Centers for Disease Control and Prevention. People at high risk for flu complications.https://www.cdc.gov/flu/highrisk/index.htm (accessed April 18, 2020). 

[6] Irwin et al. Virus Evol 2016

[7] Li JY et al, J Infect disease. 2025;90(4):106472. 

[8] Clin Microbiology Infect. 2025:S1198-743X(25)00032-1.

[9] Wang, Y., Wang, H., Zhang, Y. et al. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-024-03419-3.

[10] https://www.nature.com/articles/d41586-025-00041-2

[11] https://rs.yiigle.com/cmaid/1608795

专家简介

王业明

医学博士，中日医院主治医师 副研究员，首都医科大学博士研究生导师；入选国家高层次青年人才项目、北京市科技新星；主持国自然青年、面上、北京市卫健委等课题10余项；发表SCI论著30余篇，NEJM、Lancet，Nature medicine，Nature Communication，AJRCCM，CHEST等；中华医学会呼吸病学青年学组副组长，生物物理学会感染免疫分会委员。

本文由《呼吸界》编辑 Jerry 整理，感谢王业明医生的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

直播导演：刘迪

设计制作：张馨月

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