摘要

弥漫性囊状肺疾病（DCLD）中国人群的真实世界患病率目前尚不明确，其实际发病率与患病率很可能被严重低估。临床工作者应充分认识DCLD病因的复杂性，避免简单将其归因于如肺大疱、肺气肿等常见疾病。同时，应重视多学科协作，整合临床、影像、病理、遗传等多方面信息，积极支持和参与DCLD注册登记研究及临床队列建设。我国DCLD的病因学研究正处于从表型描述向机制解析与精准干预转型的关键阶段。挑战虽巨，机遇亦存。未来，依托基础向临床的转化医学研究和多组学技术引领的临床诊断流程优化，以及全方位呼吸罕见病人才梯队建设，DCLD诊断流程的探索与创新未来可期。

弥漫性囊状肺疾病（diffuse cystic lung diseases，DCLD），又称多囊肺，是一组具有异质性且病因多样的罕见疾病，其共同表型为肺实质内存在多个薄壁囊腔。尽管慢性阻塞性肺疾病亦可表现为双肺弥漫性囊腔，但因其属于常见病，通常不被纳入DCLD范畴。目前，DCLD囊腔被定义为肺实质圆形透亮区，具有薄且可辨的囊壁（通常≤2 mm），并且与正常肺组织有清晰的分界。肺内出现超过4个囊腔通常提示存在潜在的异常。因此建议以10个囊腔为界值，将 DCLD 分为少囊型（>4~≤10 个囊腔）和多囊型（>10 个囊腔）。DCLD病因包括肿瘤、遗传、先天性疾病、感染、淋巴增生性疾病、间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）、吸烟相关等，且影像学表现相似，常需多学科协作方能作出正确诊断。值得注意的是，中国人群DCLD病因分布与欧美高加索人群存在差异，在临床实践中须予以甄别。尽管 DCLD的各个疾病较为罕见，但整体而言在临床实践中并不少见。由于部分医师经验不足、医疗设备限制等原因，DCLD误诊、漏诊仍较普遍，亟待加强相关诊断路径的普及与培训。

过去，DCLD通常被归入ILD范畴，然而其在流行病学、临床表现、自然病程、病理生理机制及治疗等方面，均与典型的炎症纤维化性ILD存在本质区别。DCLD的囊腔形成机制复杂，主要涉及3个病理生理过程：（1）小气道炎症导致的单向活瓣形成；（2）细支气管缺血性坏死；（3）相关蛋白酶介导的肺囊性破坏。这与以肺泡上皮衰老、反复微损伤以及异常修复为特征的纤维化性ILD形成鲜明对比。因此，DCLD应基于其潜在病因和发病机制进行独立分类，以突出其独特的疾病表现、鉴别诊断及患者管理策略。近年来，随着高分辨率CT（HRCT）的广泛应用和分子生物学技术的飞速发展，DCLD的病因分布研究取得了长足进步，但仍存在诸多未知领域。

一、DCLD病因分布现状

DCLD可由单一明确病因引起，也可源于遗传与环境因素复杂的相互作用。目前已知多种病因，包括遗传性疾病、肿瘤性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等。最常见的DCLD是低度恶性的肿瘤，如淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary Langerhans cell histiocytosis，PLCH）；另一些则为遗传/发育缺陷所致，如伯特-霍格-杜布综合征（Birt-Hogg-Dubé syndrome，BHD），或异常淋巴增殖性疾病，如滤泡性细支气管炎/淋巴细胞性间质性肺炎（FB/LIP）。值得注意的是，部分更为罕见的DCLD近年来确诊率亦呈上升趋势，如血管型Ehlers-Danlos综合征、轻链沉积症、淀粉样变等。此外，DCLD部分疾病发病机制涉及多因素，如PLCH既是肿瘤性疾病，也与吸烟相关；LAM属肿瘤性疾病，亦与遗传有关。LAM可分为散发型LAM（sporadic LAM，S-LAM）和遗传型结节性硬化症相关LAM（tuberous sclerosis complex associated LAM，TSC-LAM）两种临床分型。TSC1/TSC2基因突变导致哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路过度活化是LAM的主要发病机制［1］，亦有研究指出雌激素参与发病过程［2］。更为复杂的是，不同病因导致的囊状病变影像学特征常有重叠，而同一病因在不同个体中又可能呈现显著的表型差异。这种“同像异病”和“同病异像”的现象给临床病因诊断带来了巨大挑战。尤其值得注意的是，仍有相当比例的病例经全面评估后无法归类于现有体系，这些“特发性”病例的存在提示当前对DCLD病因的认知仍存空白，亟待通过多学科协作和深度机制研究来进一步揭示。

二、DCLD病因学研究现状

当前，DCLD病因学研究已进入“快车道”，部分DCLD的病因面纱已被揭开。LAM是DCLD的典型代表，其发病机制源于TSC1/TSC2基因突变导致mTOR通路持续激活：活化的受体磷脂酸酶激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），促进磷脂酰肌醇2酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇（3，4，5）三磷酸（PIP3），进而激活蛋白激酶B，从而抑制TSC1/TSC2蛋白复合体，解除对Ras蛋白脑组织同源类似物的抑制，最终活化mTOR，促进细胞代谢和增殖。血管内皮生长因子（VEGF）家族中的VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D的表达增加，可刺激LAM病灶内部及周围的血管生成和淋巴管形成，可能促进LAM细胞进入循环系统。BHD综合征是一种罕见的常染色体显性遗传疾病，其特征是毛囊肿瘤（纤维毛囊瘤）、肺囊肿和肾肿瘤。有研究认为FLCN基因失活变异导致TFE3/TFEB过度激活可能是其主要发病机制［3］。PLCH是一种炎症性髓系肿瘤，以丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路激活突变的树突状细胞异常积累为特征［4］，其与吸烟密切相关，超过90%的患者有吸烟史。小鼠模型表明烟草暴露可促进携带MAPK的髓系细胞在肺部积累，随后次级免疫细胞募集驱动细胞毒性介质和基质降解酶释放，形成PLCH特征性肺部病变［5］。DCLD病因学的发展推动了DCLD的诊疗，例如mTOR抑制剂西罗莫司已用于治疗LAM［1］，研究证明其有助于稳定肺功能并可改善患者的生活质量［6, 7］；血清VEGF-D作为LAM的生物标志物，具有较好的诊断特异性和敏感性［8］，是LAM重要的无创诊断工具；FLCN是目前唯一确定的BHD综合征的致病基因，FLCN基因检测已纳入BHD综合征中国诊断标准［9］，对BHD综合征患者家系成员进行症状前FLCN基因检测有助于早期筛查及确诊。由此可见，病因学的研究进展，不仅有助于医疗工作者更加深入了解DCLD，更有利于促进多学科协作，并进一步推动分子诊断技术，如基因检测等前沿技术的临床应用与个体化治疗策略的革新［如西罗莫司治疗LAM、BRAF抑制剂（如达拉非尼）治疗BRAF V600E突变型PLCH］，最终优化疾病管理模式与预后评估模型。因此，通过提高对DCLD病因分布的认识，有助于在高危人群中实施精准筛查，提高早期诊断率，对于降低医疗负担、改善患者预后具有重要意义。

三、展望与挑战

DCLD病因学研究正迎来前所未有的发展机遇。多组学技术和人工智能等前沿科技的快速发展，将推动该领域实现从表象描述到机制解析的跨越式突破。在基础研究层面，单细胞测序和空间转录组技术将揭示发病过程中关键细胞亚群的动态变化及其相互作用网络，为阐明囊腔形成的分子机制提供全新视角；类器官和基因编辑技术的结合将构建更精准的疾病模型，加速致病基因的功能验证和药物筛选；表观遗传学和代谢组学的深入探索，可能发现调控疾病发生发展的新型分子开关。在临床转化方面，基于大数据的多模态整合分析将建立更完善的病因分类体系，让部分“特发性”病例获得明确归属；病因学的发展亦推动药理学的发展，“老药新用”与新药研发为部分DCLD患者带来曙光。

目前国内DCLD病因学研究面临以下挑战：（1）医疗资源分布不均，教学医院及三甲医院通常具备HRCT、基因检测及多学科诊疗的综合能力，但基层医院HRCT普及度不足及影像学读片能力相对薄弱，易将DCLD误诊为肺气肿、肺大疱或普通ILD；（2）部分病理医师对罕见DCLD的病理特征（如LAM肿瘤细胞、PLCH的组织细胞）识别经验有限，诊断正确率较低；（3）基因检测、单细胞测序等新型诊断方法可及性低，成本与技术门槛限制其广泛应用；（4）多学科协作机制不健全，学科之间沟通不畅。对此，呼吁建立多中心研究协作研究网络，整合临床、影像、病理和基因数据，以明确我国DCLD的病因谱和地域特征；加强分子机制研究，结合基因组学、表观遗传学等进行多组学合作，深入挖掘发病机制；重视科研成果转化，让病因学相关研究转化服务于临床需求，例如基于致病靶点使用靶向药物进行精准治疗，让患者切实受益，发挥科研成果的社会效益。

四、结语

综上所述，尽管目前我国DCLD的流行病学及疾病负担情况尚不明确，但值得一提的是，基于2018年及2023年中国罕见病国家目录的发布，DCLD的病因学研究正式步入“快车道”。挑战虽巨，机遇亦存。我们坚信，中国在该领域虽起步稍晚，但拥有无可比拟的病例资源和不断增强的研究实力。我国在DCLD病因学研究领域具有独特优势：丰富的临床病例资源、快速发展的生物技术平台，以及日益完善的医疗大数据系统。抓住这一历史机遇，加强基础与临床研究的深度融合，我们完全有可能在DCLD病因学研究和临床转化方面取得国际领先的突破性成果，为全球DCLD诊疗标准的制定贡献中国智慧。展望未来，随着病因机制的逐步阐明和精准医疗技术的持续发展，DCLD的诊疗必将迎来革命性的突破。让我们携手推进这一重要领域的研究，共同为患者带来更为精准、有效的诊疗方案，实现从疾病管理向健康管理的跨越。这不仅是医学进步的必然需求，更是我们对患者健康承诺的切实践行。

参考文献（略）

作者：梁潘巧 刘杰；第一作者单位：广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 广州医科大学；

通信作者：刘杰，广州医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科 国家呼吸医学中心 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸健康研究院

引用本文: 梁潘巧, 刘杰. 弥漫性囊状肺疾病病因探究的现状与展望[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2026, 49(1): 7-10. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20250828-00526.

本文转载自订阅号“中华结核和呼吸杂志”

原链接戳：【专题笔谈】弥漫性囊状肺疾病病因学研究的现状与展望

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本文完

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