今天与大家一起探讨关于重症流感引发的呼吸系统及多器官功能障碍的临床诊治。我们知道，今年流感疫情引起了社会的广泛关注，然而，从医疗机构的临床实际观察来看，重症病例虽不算普遍，但却仍存在散发病例，这一点值得我们重视。

一、H3N2卷土重来：全球流感流行新态势与公共卫生挑战

回顾国际情况，2018年一项针对全球季节性流感病死率的调查显示，包括中国在内的西太平洋地区，流感相关呼吸衰竭的发生率达到25%，处于全球较高水平。

据1990年至2023年全球下呼吸道感染的疾病负担数据，从死亡病例的时间趋势来看，下呼吸道感染的整体死亡率呈下降态势，但其年龄分布特征出现显著变化。相关数据涵盖患病率、死亡构成比及具体死亡人数。在2000年或2010年前后，儿童及青少年群体的死亡人数较多，而近年来老年人群的死亡数量明显上升，这一变化可能与多种因素相关。尤其在新冠疫情暴发以来，儿童感染后重症率相对较低，而老年群体，特别是70岁以上人群的死亡率呈现明显增加 [1]。

世界卫生组织（WHO）制定了《2019–2030年全球流感战略》，该战略凝聚了包括中国专家在内的国际共识，本人亦参与其中。该计划的核心在于突出“预防”，重点举措包括推广疫苗接种、改善公众卫生习惯以及加强疫情防控准备。从全球流感历史演变来看，过去一百多年间，1918年西班牙流感（病原为H1N1亚型）、1957年亚洲流感（H2N2亚型）、1968年香港地区流感（H3N2亚型）以及2009年流感（H1N1亚型）均曾造成较大影响。本年度流行的病毒亚型再度回归H3N2。由此可见，流感病毒本身不断演变，其来源包括禽流感和人流感病毒，部分病毒在重组或区域流行中发生突变，可能引发新的流感疫情。今年亚洲地区的流感发生率并非全球最高，但从病毒分型来看，2019年亚洲流感仍以甲型流感为主（包括H1N1和H3N2亚型）。截至今年12月1日前的近一年全球数据与去年同期相比，从中可以发现更多特征，例如在中国及全球范围内，似乎以H1N1和H3N2亚型流行为主。

进一步观察中国的情况，中国去年和今年的流感亚型分布相比，去年以H1N1亚型为主，今年则转变为以H3N2亚型为主。当出现流感样症状时，H3N2亚型的具体占比，全球数据显示，在有流感样症状者中，流感病毒阳性率约为28%。在中国，有流感样症状者经检测后，约46%为甲型流感感染，即今年流行的H3N2亚型。因此，今年若出现上呼吸道感染的流感样症状，有近一半的概率可能是H3N2甲型流感。

那么，今年流行的H3N2亚型，其病理损害程度是否更为严重呢？上述图表分别显示了2024年12月9日至2025年1月5日全球所有站点的周数据，以及中国所有站点在2024年12月9日至2025年1月1日这一周起始日期范围内的数据。从临床观察来看，并未如去年般严重，我认为它引发较高的社会关注或与今年流感病例数量较多相关 [2]。

二、流感损伤机制与重症临床特征

实际上，流感病毒感染所致损伤涵盖直接与间接两方面，我们早在2009年便通过动物模型对此进行了研究：2009年H1N1甲型流感病毒除在鼻腔内复制外，尚可于气道（如支气管）中复制，而季节性流感通常仅局限于上呼吸道。因此，2009年甲型流感具有的显著特征之一就是病情较为严重。2009年甲型流感重症患者常咳出血性痰，即便经插管治疗后，仍可见血性痰液排出。事实上，若病毒仅局限于上呼吸道，通常仅表现为普通呼吸道症状；然若病毒侵及气管、支气管等下呼吸道并造成广泛受累，则可能出现血性痰等严重症状 [3]。

至于今年H3N2的表现如何？本年H3N2甲型流感中，我们极少观察到患者出现血性痰，故推测其感染部位多局限于上呼吸道，并未侵及支气管等下呼吸道深层组织。除了直接损伤外，甲型流感病毒（上图为H5N1禽流感病毒示意图）还可通过激活固有免疫细胞及获得性免疫细胞，引发严重的炎症反应，即“炎症风暴”。因此，甲流对肺的损伤不仅来自病毒的直接气道损伤，还可通过炎症风暴导致肺组织及全身多器官损伤 [4]。

2009年，西班牙与墨西哥的五例重症甲型流感患者尸检结果揭示：肺实变组织的重量较正常值增加一倍以上，气道及气管黏膜遭受严重损伤，支气管黏膜、肺泡毛细血管上皮以及肺泡内皮和上皮均出现显著损害。我们从病例A可见明显的气道透明膜形成；病例B，如箭头所示，显示肺间隔增厚；病例C可见Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，细胞体积增大；病例D呈现坏死性支气管炎，气管黏膜结构完全破坏；病例E可见血管层与上皮细胞之间，即支气管与毛细血管之间广泛的炎症细胞浸润。这些结果表明，甲型流感病毒可直接引起呼吸道黏膜损伤，例如2009年甲流侵犯支气管导致血性痰，同时，通过炎症反应导致肺组织及肺外器官损伤。

从临床视角而言，何谓重症流感？依据国家卫生健康委员会2018年《流感诊疗方案》，重症流感的诊断标准如下：持续性高热（体温≥39℃）超过三日，或伴有呼吸急促、意识状态改变、腹泻、肺炎、原有基础疾病恶化等任一症状。具体而言，若患者出现持续高热三日以上，或呼吸、意识、消化等系统功能异常，或并发肺炎、基础疾病加重等情况，即可诊断为重症流感。至于危重症流感，则是指出现器官功能衰竭的情形，例如呼吸衰竭、脑病（如热性惊厥，多见于儿童，成人罕见）、休克或其他器官衰竭，或需入住重症监护室（ICU）接受治疗 [6]。

总体而言，不同年份及亚型的流感病毒所致重症率存在显著差异。以2013-2014年流行的H7N9禽流感为例，约92.3%的患者会进展为肺炎，继而出现呼吸衰竭，其中超过三分之一病例并发感染性休克；而甲型流感（如2009年H1N1）的重症率则远低于该水平。2009年H1N1甲流重症病例以呼吸衰竭为主要表现，休克合并情况较为少见；本年度流行的H3N2甲流重症患者则主要表现为肺炎及呼吸衰竭，少数病例可能并发心肌炎、脑炎、肌炎（表现为肌酸激酶CK及CK-MB升高），或出现肾脏、肝脏等多器官功能损伤。极少数患者可能发生感染性休克或心律失常。因此，当前H3N2甲流重症病例可表现为肺炎、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征（ARDS），或并发肌炎、心肌炎、脑炎及肝肾功能损害，但休克发生率较低。在实验室检查方面，可见肌酶水平（如CK、CK-MB）升高，白细胞计数可增高或降低，部分患者可出现淋巴细胞减少，需予以关注 [7]。

影像学表现方面，流感与新冠肺炎存在明显区别：新冠肺炎多表现为胸膜下区及肺野外带散在分布的病灶；而流感则以双肺野大片浸润影和多发性实变影为主，且病变进展较为迅速。流感典型的影像学特征为双侧肺部浸润伴多发实变，病灶具有变化快、进展迅速的特点。因此，流感的诊断通常并不复杂，一旦出现流感样临床表现，及时进行甲型流感病毒检测（如核酸检测或抗原检测），即可迅速明确诊断 [8]。

三、流感早期抗病毒治疗与呼吸支持要点

在治疗方面，重症流感的关键在于早期诊断与早期抗病毒治疗，其他专家也曾强调这一点。我们之前发表于《中华医学杂志》的研究数据表明，过去流感患者的治疗时机偏晚，多数患者于发病6日后方开始抗病毒治疗 [
8
]。

本年度情况有所改善，患者出现流感样症状后，多能及时考虑流感可能性并寻求诊治，但部分仅具轻微症状的患者主动要求使用奥司他韦等抗病毒药物，此行为也可能过于积极。早期治疗的重要性体现于：治疗起始时间越早，病毒排毒持续时间越短，如图所示，于发病1至2日内开始治疗，排毒时间显著缩短；若延迟治疗，则排毒时间显著延长 [9]。

巴沙洛韦（Baloxavir）是近年来应用较多的抗病毒药物。2018年临床研究证实，巴沙洛韦可显著缩短年轻人（含青少年）的流感症状持续时间，且相较于奥司他韦与安慰剂，能更显著降低病毒滴度，故被视为有效的流感抗病毒药物 [10]。

需特别注意的是，针对重症流感，是否存在可预防或减少重症发生的药物？这是一个关键问题。近期山东大学齐鲁医院发表的一项分析，通过网络比较不同抗病毒药物与标准治疗、安慰剂及其他药物之间的疗效，结果较为复杂，但也有值得关注的部分：1.与标准治疗或安慰剂相较，所有抗病毒药物对非高危患者的结局（如病死率）无显著影响，对高危患者的病死率亦无显著降低；2.对于非高危患者，抗病毒药物对住院率无显著影响。换言之，非高危患者即便存在症状，使用抗病毒药物，对结局及症状缓解无明显益处。该研究的结论也值得关注：巴沙洛韦可缩短高危患者的症状持续时间，并于一定程度上降低高危患者的病死率（奥司他韦对病死率的影响较小）；此外，巴沙洛韦尚可减少中高危患者的住院率（尤以非重症的高危患者为著），并缓解症状，且不良反应较少 [11]。

在药物选择方面，关键问题在于：针对非重症但伴有高危因素（即可能发展为重症）的患者，何种药物能更有效地预防其向重症转化？尽管所有抗病毒药物均能够缩短症状持续时间（例如巴沙洛韦可缩短1天，阿比多尔可缩短1.1天，奥司他韦可缩短0.75天），但需特别注意，巴沙洛韦在降低非重症高危患者进展为重症的风险方面，表现出更为显著的效果。因此，对于存在高危因素、具有重症进展潜在风险的非重症患者，巴沙洛韦可能构成较优的治疗选择。当然，该结论仍需更多临床证据支持。以上为流感早期识别与早期抗病毒治疗的相关要点 [11]。

关于氧疗策略，目前，常规氧疗方式包括机械通气，相关流程已较为广泛认知。在常规氧疗中，我们通常使用鼻导管或面罩，适用于呼吸频率、潮气量及节律相对稳定的患者。若患者出现呼吸困难，则建议采用经鼻高流量氧疗。该方式氧浓度可调节且能够维持稳定，固定流量最高可达50升/分钟；部分国产设备甚至可调节至70–80升/分钟，同时具备良好的湿化效果及低水平呼气末正压（PEEP）效应。

因此，经鼻高流量氧疗目前越来越多地应用于流感相关呼吸衰竭的患者。但需注意，应把握气管插管时机，一旦符合指征仍需及时干预。研究表明，早期插管有助于更佳控制病情、提高拔管成功率，并有助于降低病死率；若插管延迟，病死风险将随之上升。故不应因经鼻高流量氧疗可暂时维持患者状态而延误必要的有创干预，这一点尤为关键 [12]。

若经鼻高流量氧疗及无创通气效果不佳，则需启用有创机械通气（即气管插管）。插管后应实施肺保护性通气策略，重点包括以下参数控制：潮气量需根据理想体重计算，建议以6毫升/公斤为基准，最高不超过8毫升/公斤；仅控制潮气量仍不足，还需确保平台压不超过30 cmH₂O（部分指南建议不超过28 cmH₂O），驱动压不超过15 cmH₂O。这些数值构成通气策略中的关键上限，务必严格遵循 [13]。

在潮气量选择之外，呼气末正压（PEEP）应如何设置？事实上，在新冠疫情期间，PEEP的设置存在较大混乱。我们在设定呼吸机参数后，仍常见患者呼吸驱动显著偏高。然而，甲流患者与新冠患者病理机制有所不同，原则上仍应采用吸入氧浓度（FiO₂）与PEEP交替递增的策略。例如，当PEEP为5 cmH₂O、FiO₂为40%或30%时，若血氧饱和度无法维持在92%～93%，则应交替提高FiO₂或PEEP水平。需特别注意，当使用纯氧（FiO₂=100%）时，应明确PEEP的最低设定值。若此时PEEP设置过高，则表明操作不符合规范。为此，我科已将FTP表张贴于呼吸机上，以便临床参考使用 [14]。

对于初入院的患者，若PEEP初始值难以确定，可遵循以下基本原则：轻度患者（氧合指数较高）选择5～10 cmH₂O；中度患者（氧合指数200～300）选择10～15 cmH₂O；若氧合指数低于100，则PEEP应设定在15 cmH₂O以上。此为基础推荐，后续需根据患者具体反应进行滴定调整 [15-16]。

若使用呼吸机后氧合仍未见改善，应如何应对？若患者呼吸频率依然较快，则需考虑加深镇静并联合肌松治疗。现有证据表明，对于氧合指数低于120或150的中重度患者，使用肌松药物可改善临床结局。换言之，对于氧合指数显著下降、呼吸驱动过强的患者，应及时实施镇静与肌松治疗 [17]。

同时，需考虑俯卧位通气的适用时机。传统观点认为，应在氧合指数低于150时行俯卧位治疗 [18-19]。

然而该观点是否完全适用？未插管的清醒患者能否实施？新冠疫情经验显示，清醒非插管患者同样可受益于俯卧位通气，因其能改善肺内压力梯度，促进通气分布。如图所示，仰卧位时红色区域表示肺塌陷及分流部分，而俯卧位时分流显著减少，灌注正常区域增加，同时应力与应变均下降，跨肺压（或应力，如SARS所指）亦明显降低。黑色曲线代表俯卧位时的改善效果 [20]。

尽管既往随机对照试验（RCT）多建议在氧合指数低于150时才采用俯卧位，我团队于2020年发现，新冠患者应更早开始俯卧位治疗，即实施“早期轻型俯卧位”。结果证实，该策略可改善氧合与呼吸窘迫，且多数患者耐受良好。这提示我们不应等到濒临插管时才启用该疗法 [21-22]。

我们知道俯卧位对于ARDS患者的好处 [23]。但若将俯卧位用于早期干预效果如何呢？

2022年底，我科开展的一项LCD研究（已发表于专业期刊）显示，强制俯卧位组（每日≥12小时）较鼓励俯卧位组（平均约5小时）患者插管率与病死率均显著下降。基于该研究，我们与国外学者进一步分析指出，针对新冠高危患者，一是需保证每日俯卧位时间超过10小时，二是可早期实施轻型俯卧位 [24]。

上图表表示了单个患者在三个时间点的呼吸参数趋势。俯卧前：在开始无创通气（NIV）之前，患者仍处于仰卧位时。俯卧期间：接受无创通气治疗1小时后，患者处于俯卧位时。俯卧后：无创通气治疗停止1小时后，患者处于仰卧位时 [25]。

那么，甲流患者是否适用轻型俯卧位？是否需要早期俯卧位干预？当前指南仍建议在氧合指数低于100-150时行俯卧位治疗。然而，根据新冠治疗经验，可推测对于中重度甲流所致呼吸衰竭（如ARDS）患者，早期尝试俯卧位或有助于避免插管及进一步使用镇静肌松药物 [26-30]。

在体外膜肺氧合（ECMO）应用方面，现有指南指出ECMO可降低甲流患者病死率。我们参与的一项后续研究进一步表明，若氧合指数持续3小时低于50，或持续6小时低于80，或出现高碳酸血症时，即应考虑ECMO治疗。结果显示，ECMO组病死率为35%，对照组为46%（P=0.09，因部分对照组患者交叉使用了ECMO）。通过贝叶斯分析与网络Meta分析等方法进行验证，结论基本一致，争议较小。针对ARDS患者，若中重度病例符合前述三项指征，则应尽早实施ECMO治疗。当前，我们已将ECMO确立为标准治疗方案，而非挽救性措施，此点需予以关注。上述内容为呼吸支持及ECMO应用的整体原则 [31-35]。

四、抗生素与激素使用及重度甲流临床管理核心要点

在甲型流感（例如H7N9禽流感）疫情期间，观察到两个显著现象：抗生素的使用极为广泛，激素的应用也同样频繁。根据我们的队列研究数据，抗生素使用率较高，而激素使用率甚至超过了50%。一项基于曹彬教授所主导的队列研究，重点探讨在H7N9禽流感疫情期间，使用激素与未使用激素患者临床结局的差异。我们可以从中得出何种结论？研究数据表明，在发病7天内，激素最大使用剂量可达80毫克（推测为甲泼尼龙）。我们观察到：使用激素患者的30天病死率显著高于未使用激素者。固然，可能存在“使用激素的患者本身病情更为严重”的质疑，然而进一步针对中低剂量与高剂量激素亚组的分析显示，无论激素剂量高低，使用激素的患者死亡率均较高。因此，该研究明确提示：激素的使用与病死率的升高存在关联 [36]。

我们进一步考察另一项针对重症肺炎的队列研究——国外开展的OSCT研究，其结果同样表明，使用激素患者的生存率显著低于未使用激素者。这说明了什么？尽管已知新型冠状病毒感染重症患者应用激素可能具有一定疗效，然而对于甲型流感患者，目前尚无证据支持激素可改善其临床结局；相反，多项研究提示激素可能总体增加病死率 [37]。

是否所有新冠患者均适用激素治疗呢？2021年Lulu等人发表的研究指出：新冠患者使用激素需依据临床分型，并非所有患者均可获益。研究显示，仅二型患者对激素治疗有反应，而该亚型仅占总体的23%——也就是说，即使是在新冠患者中，激素也并非普遍有效，仅有不到四分之一的患者可能从中获益。至于甲流患者是否适用激素治疗，目前仍是一个有待深入研究的课题，不建议盲目使用 [38]。

关于液体管理策略，对于因新冠或甲流所致的急性呼吸窘迫综合征（ARDS），原则上应采取限制性液体策略。但需注意，ARDS患者的液体管理存在一项显著特征。研究表明：早期实现充分液体复苏后，采取保守液体治疗策略的患者病死率最低；若早期复苏不充分，即使后续采取保守液体策略，病死率仍较高；若早期复苏不足且后续继续大量补液，则病死率最高。这为我们提供了怎样的启示？

对于甲流所致ARDS（合并呼吸衰竭）并伴有休克的患者，应首先充分复苏休克，复苏后转而采取限制性液体策略；若不存在休克，则应直接采取限制性液体管理。当然，也有学者提出进一步细分。近年来，我们将ARDS区分为高炎症亚型（二型）与低炎症亚型（一型），其中二型患者CT评分较高（例如6–8分），一型则为低炎症状态。我们注意到：高炎症亚型患者采用保守液体策略可改善预后，而低炎症亚型患者若采取相同策略，反而可能增加病死率。因此，患者亚型与液体治疗策略的选择密切相关 [39-41]。

最后还要强调合并感染的问题。此前未详细提及抗生素使用原则：甲流属于病毒感染，早期使用抗生素显然缺乏依据，新冠亦然。通常应在发病一周后，如出现细菌合并感染证据，再启动抗生素治疗。我们需要特别关注曲霉感染问题：在流感（尤其是甲流）病程中，合并曲霉感染的情况日益多见。去年H1N1甲流疫情中已有数据显示：若患者存在免疫功能抑制并感染流感，其侵袭性曲霉病（IA）的发生率极高；即便无免疫功能抑制，流感病毒感染同样会增加IA风险。因此，流感（特别是甲型流感）已被确立为曲霉感染的独立危险因素。今年流行的H3N2甲型流感与去年的H1N1相比，曲霉感染率似乎有所下降，但仍需高度警惕：流感合并曲霉感染患者的病死率均为未合并者的2倍。故即使今年曲霉感染率显著降低，临床仍应保持警惕 [42]。

简要总结如下：当前重症甲流疫情中，多数流感样症状患者（近半数）为H3N2亚型感染。该类患者需通过多学科协作（包括呼吸与危重症医学科、感染科、重症医学科等）实现早期识别与诊断（目前早期诊断技术已较为成熟）。那么早期诊断后，是否需进行早期干预？对于高危患者，早期治疗是必要的，有助于避免其发展为重症。关于治疗策略：应尽早开展抗病毒治疗，但不推荐早期使用抗生素或激素。呼吸支持应根据呼吸衰竭的程度阶梯性选择：从常规氧疗——经鼻高流量氧疗——有创机械通气——ECMO。在此过程中，通气策略与肌松剂等辅助治疗具有重要地位。同时，应始终警惕合并曲霉感染的可能。

参考资料

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专家介绍

邱海波

东南大学首席教授，博士生导师教育部长江学者；卫生部有突出贡献中青年专家；国务院政府特殊津贴获得者；国家卫生健康委医疗应急工作重症医学专家组长；中华医学会重症医学分会第三届主任委员；中国医药教育协会感染疾病委员会主任委员；中国医师协会重症医师分会候任会长；中华细菌感染与耐药防治学会副主任委员；中华重症医学电子杂志总编辑；国家重大科技计划首席科学家；Critical Care Medicine 编委；Annals of Intensive Care 编委；ESCMID Fellow；国家自然科学基金评审专家，主要研究方向:ARDS与器官衰竭/功能重建。

本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢邱海波教授的审阅修改！

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

直播导演：刘迪

设计制作：张馨月

责编：Jerry