引言

在呼吸科，“支气管扩张症急性加重”是一个我们再熟悉不过的诊断。当一位有着多年“支扩”病史的老年患者，反复出现咯血、咳痰、胸闷，且每次住院抗感染治疗似乎都能暂时缓解，我们很容易陷入一种“路径依赖”。然而，当抗菌药物轮番上阵却难以压制病情的反复，当生物靶向药对升高的嗜酸性粒细胞束手无策，当静脉激素从“特效药”变成了“维持药”，我们必须警惕什么？或许，我们一直盯着的那片“树叶”，恰恰遮挡了背后的那片“森林”。这不仅是一次对难治性胸闷的寻根溯源，更是一场打破“诊断惯性”的思维突围。为何规范的抗感染治疗会失效？为何肺部阴影与胸闷症状背道而驰？这例用三年时间换来的诊断转折，值得每一位临床医生细品。

老“支扩”遇上新难题，抗感染为何成了“短效救心丸”？

卷宗1

老年男性患者，2023年4月11日因“痰中带血4天，咯血量增多1天”首次收住我科。

讲述者：牟艳

这位老年男患者，既往病史复杂且沉重：慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症伴反复咯血、间质性肺病，以及急性心肌梗死支架植入术后。这本就是一个需要精细管理的脆弱肺脏。

2023年4月11日，患者因“痰中带血4天，咯血量增多1天”首次入住我科。我们按照常规流程，给予左氧氟沙星联合头孢哌酮钠-舒巴坦钠抗感染，酚磺乙胺联合矛头蝮蛇血凝酶止血，并因活动性出血调整了抗板药物。症状好转出院。

然而，这仅仅是开始。2024年8月、10月，患者因同样的症状反复住院。2024年10月的住院尤为关键，支气管镜肺泡灌洗液mNGS检出铜绿假单胞菌，这似乎为“感染”提供了铁证。结合胸部影像学，我们诊断“特发性肺间质纤维化”，尝试加用尼达尼布，却因皮疹腹泻停药。

进入2025年，情况急转直下。患者全年在门急诊反复奔波，多次接受美罗培南+左氧氟沙星、左氧氟沙星+头孢曲松静脉输液，并长期口服强的松（7.5mg/d）维持。查体双肺呼吸音粗，散在干湿啰音，无杵状指，无皮疹及关节肿痛。辅助检查显示，血白细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞（最高14%）反复波动，CRP升高。

这里有个核心疑点，患者确实有感染证据（铜绿假单胞菌），抗感染也有效，但为何总是“停药即反弹”？为何在覆盖抗菌药物的情况下，胸闷症状依然呈进行性加重趋势？这是单纯的“支扩”难以解释的。

患者本次入院的辅助检查：

支气管镜检查：

图. 支气管镜检查报告

图. 胸部CT

胸部CT：2024-08提示两肺慢支样改变，间质纤维化，左肺支扩伴粘液栓塞，两肺多发急慢性炎症及炎症后遗灶，动脉硬化。

血常规：首次住院白细胞9.7×10⁹/L↑，中性粒75.3%↑；第二次住院嗜酸性粒细胞14.0%↑，淋巴细胞偏低；第三次住院嗜酸性粒细胞9.5%↑，C反应蛋白46.3mg/L↑。

炎症/免疫：第二次住院(1-3)-β-D葡聚糖120.4pg/ml，结核γ-干扰素释放试验阳性，但后续未证实活动性结核；第三次住院免疫球蛋白G 18.26g/L↑，IgE正常。

生物靶向治疗“折戟”，嗜酸性粒细胞升高背后的迷局

讲述者：朱迎钢

2025年6月，患者痰培养再次检出碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）。我们尝试了局部治疗——妥布霉素吸入溶液。初期效果显著，咳嗽咳痰明显好转。然而，停药7天后，症状迅速反弹，嗜酸性粒细胞计数飙升至650/mm³。

基于外周血嗜酸性粒细胞的升高，我们调整了治疗思路。在维持口服泼尼松的基础上，加用度普利尤单抗（抗IL-4Rα单抗）试图控制2型炎症。但2025年8月复查，嗜酸性粒细胞不降反升，达到880/mm³，胸闷未见改善。随后换用本瑞利珠单抗（抗IL-5Rα单抗），患者因出现发热伴肋骨痛，被迫停用。

2025年11月至2026年4月，患者胸闷反复发作，急诊予左氧+头孢曲松及静脉甲强龙冲击，症状控制越来越不理想。肺功能提示弥散功能重度减退，FeNO却低至6ppb。

辅助检查：

血常规：嗜酸性粒细胞持续升高（650～880/mm³）。

肺功能：轻度混合性通气功能障碍，弥散功能重度减退（FeNO 6ppb）。

图. 肺功能及FeNO检查报告

胸部CT：2025-12与之前相比，间质纤维化及支扩炎症无明显改善。

图. 胸部CT复查（2025年12月）

鉴别诊断思维图

胸闷加重、抗感染+激素无效、嗜酸性粒细胞升高

├─ 慢性气道感染/支扩急性加重

│ ├─ 支持点：长期支扩病史，反复咳黄痰，多次培养出铜绿假单胞菌，影像学示支扩及炎症。

│ └─ 不支持点：抗菌药物疗效越来越差，停药后迅速反弹；静脉激素无法完全控制症状；影像学间质纤维化进展与感染不符。

├─ 嗜酸粒细胞性肺病（如ABPA、EGPA）

│ ├─ 支持点：外周血嗜酸性粒细胞持续显著升高。

│ └─ 不支持点：血清IgE正常，无哮喘病史，抗真菌治疗/抗IL-5治疗无效，无鼻窦异常。

├─ 药物相关性肺损伤/反应

│ ├─ 支持点：使用生物制剂后出现发热骨痛。

│ └─ 不支持点：停药后胸闷无缓解，影像学无典型药物性肺损伤特征。

└─ 系统性自身免疫病（如CTD-ILD）

├─ 支持点：多系统受累（心、肺），间质性肺病，多克隆IgG升高，激素依赖，抗感染无效。

└─ 不支持点：无雷诺现象，无典型皮疹、关节痛、肌无力，ANA等常规抗体阴性。

这里有一个科学的假想： 如果单纯的感染和嗜酸性粒细胞增多都无法解释全貌，那么是否存在一种“伪装成感染和哮喘”的弥漫性实质性肺疾病？尤其是那些常规自身抗体阴性的结缔组织病？

跳出“肺部”看全身，MDA5抗体揭开“炎”身之谜

讲述者：朱迎钢

2026年3月及5月，患者再次因胸闷加重住院。3月气管镜BALF tNGS检出铜绿假单胞菌、白念珠菌及多种病毒（冠状病毒229E、EBV、CMV），这似乎又给抗感染提供了理由。然而，即使调整抗菌药物为头孢他啶阿维巴坦，胸闷缓解依然不明显。

图. 2026年3月支气管镜检查及肺泡灌洗液病原体检测报告

此时，临床团队意识到， 必须跳出“肺部局部病变”的思维定势。患者长期的激素依赖、间质性肺病的快速进展、抗感染疗效不佳，强烈提示潜在的免疫紊乱。

2026年5月22日，患者第五次住院，自觉胸闷进行性加重，双肺哮鸣音及左肺湿啰音。我们扩大了自身抗体筛查范围，送检皮肌炎抗体谱。结果回报： 抗MDA5抗体阳性！同时，涎液化糖链抗原-6（KL-6）显著升高至411.00U/ml。

这里有一个关键转折点：尽管患者无皮疹（Gotron征）、无肌无力、无关节肿痛等典型皮肌炎表现，但抗MDA5抗体阳性合并缓慢进展的间质性肺病（ILD），且伴有KL-6的显著升高，高度指向抗MDA5抗体阳性皮肌炎（无肌病性）。

辅助检查：

图. 自身抗体检测结果

2026-03：血常规WBC 9.2×10⁹/L，嗜酸性粒细胞4.7%，CRP 6.2mg/L，ESR 33mm/h↑；D-二聚体0.64mg/L↑；IL-6 21.4pg/mL↑；鼻咽拭子鼻病毒阳性；BALF tNGS见混合感染。

2026-05：

血常规：WBC 15.1×10⁹/L↑，中性粒84.0%↑，嗜酸性粒细胞1.1%，血小板379×10⁹/L↑，CRP 24.3mg/L↑，ESR 27mm/h↑。

生化：KL-6 411.00U/ml↑（正常＜200），白蛋白35.5g/L，肌酐86.6μmol/L。

炎症指标：IL-6 49.6pg/mL↑。

心脏超声：LVEF 65%，左室下壁基底段收缩减弱，二尖瓣、主动脉瓣钙化。

胸部CT：2026-05较前变化不明显，仍为两肺间质纤维化及支扩炎症。

图. 胸部CT复查（2026年5月）

请风湿科会诊后，诊断明确。 治疗方案迎来根本性转变：在继续抗感染基础上，加用枸橼酸托法替布（JAK抑制剂）5mg bid联合环磷酰胺免疫抑制治疗。治疗后，患者体温恢复正常，胸闷显著好转，一般情况改善出院。

1、该患者最终明确的诊断是？ 多选

A. 支气管扩张症伴铜绿假单胞菌感染

B. 嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎（EGPA）

C. 抗MDA5抗体阳性皮肌炎合并间质性肺病

D. 特发性肺纤维化急性加重

2、本病例中，最具有“拨乱反正”意义的实验室检查是？ 单选

A. 外周血嗜酸性粒细胞计数

B. 肺泡灌洗液tNGS结果

C. 抗MDA5抗体及KL-6检测

D. 血清IgG水平

3、该病例中，哪些线索提示“支扩”并非胸闷的唯一病因，需警惕系统性免疫病？ 多选

A. 抗感染治疗“短效”，停药后症状迅速反弹

B. 静脉激素及生物靶向治疗（抗IL-4/IL-13/IL-5）对胸闷控制不佳

C. 肺功能示弥散功能重度减退，与气流受限程度不匹配

D. KL-6显著升高，且ILD进行性进展

E. 常规抗感染病原体（如铜绿假单胞菌）的存在

4、关于抗MDA5阳性皮肌炎，以下说法正确的是？ 多选

A. 常表现为典型的向阳疹、Gotron征及明显的肌无力

B. 肺部受累（尤其是快速进展性ILD）常是首发或主要表现

C. 无肌病性皮肌炎（CADM）患者因缺乏典型皮疹，极易漏诊

D. 血清KL-6水平升高有助于评估肺间质病变的活动性

E. JAK抑制剂（如托法替布）是其治疗的有效选择之一

5、该患者在接受度普利尤单抗和本瑞利珠单抗治疗后效果不佳，反而出现不良反应，这最可能是因为？ 单选

A. 药物剂量不足

B. 患者的核心发病机制并非2型炎症，而是复杂的自身免疫紊乱

C. 合并了严重的机会性感染

D. 药物之间的相互作用

6、对于此类长期误诊的复杂病例，有助于破局的措施包括？ 多选

A. 摒弃“诊断惯性”，当治疗反应偏离预期时，重新审视诊断假设

B. 扩大自身抗体筛查谱，包括肌炎特异性抗体（MSAs）

C. 动态监测肺间质损伤标志物（如KL-6）

D. 早期引入多学科会诊（MDT），尤其是呼吸科与风湿科的协作

E. 无论临床表现如何，一律避免使用激素和免疫抑制剂

诊治体会与思考

1. 警惕“诊断惯性”的陷阱。 本例患者有着明确的支扩病史，每一次症状加重都顺理成章地被归因于“感染”。然而，嗜酸性粒细胞的持续升高、KL-6的显著增高、以及对抗生素和激素的“依赖”与“抵抗”，这些“非典型”信号在漫长的三年中被反复忽视。临床医生必须时刻警惕，当治疗反应与预期不符时，必须打破思维定势。

2. 肺是全身性疾病的“窗口”。 抗MDA5阳性皮肌炎是一种特殊的自身免疫性疾病，其肺部表现（ILD）往往早于、重于甚至完全掩盖了皮肤、肌肉症状（无肌病性皮肌炎）。对于抗感染效果不佳、间质病变进行性加重的“支扩”或“慢阻肺”患者，尤其是伴有不明原因抗体升高（如IgG）、多系统受累者，应将肌炎抗体谱筛查纳入常规。

3. 治疗反应是重要的鉴别诊断依据。 妥布霉素吸入的短期有效，证实了感染因素的存在，但也迷惑了视线；而生物靶向治疗（抗IL-4/IL-13/IL-5）的无效，则有力地反驳了“单纯2型炎症”的假设。这提示我们，临床决策应像科学实验一样，根据治疗反应（Response to Treatment）来修正诊断假设。

4. 多学科协作是破局关键。 从呼吸科到风湿科，从抗感染到免疫抑制，MDA5抗体的检出和托法替布+环磷酰胺方案的制定，离不开多学科的紧密协作。对于疑难病例，主动打破学科壁垒，才能实现从“对症”到“对因”的跨越。

5. “祛魅”与“重构”。 支扩可以是“主谋”，也可以是“从犯”，甚至只是“伪装”。本例启示我们，面对复杂慢性肺病患者，既要见树木（支扩、感染），更要见森林（全身免疫状态）。当标准治疗反复失效，必须敢于质疑最初的“锚定诊断”，进行根本性的重构。

主任点评

这个病例非常精彩地展示了“诊断惯性”如何误导临床决策，以及系统性思维在呼吸疑难病中的重要性。

首先，异质性认知。支气管扩张症本身具有高度异质性。本例患者的“支扩”可能只是最终共同通路，而非始动因素。其背后的免疫紊乱（抗MDA5皮肌炎）导致了气道清除能力下降和黏膜免疫失调，从而继发铜绿假单胞菌定植/感染。我们往往只处理了下游的“感染”，却忽略了上游的“免疫”。

其次，无肌病性皮肌炎的隐蔽性。抗MDA5阳性皮肌炎是呼吸科医生必须掌握的“杀手”。它常表现为快速进展的ILD，而皮肤肌肉症状缺如或轻微。本例中，患者无皮疹、无肌无力，极易漏诊。KL-6作为肺上皮损伤的标志物，其显著升高是重要的预警信号。

再次，治疗反应的启示。患者对抗菌药物的“短暂有效”和“快速反弹”，以及对生物制剂的“无反应”，是病理机制未被纠正的直接体现。这提醒我们，当一种疾病模型无法解释所有临床现象时，必须引入新的模型。JAK-STAT通路在MDA5皮肌炎发病中扮演重要角色，托法替布的应用体现了精准治疗的思路。

最后，临床启示。对于支扩合并ILD、反复感染、激素依赖的患者，建议建立标准化评估流程：① 常规筛查肌炎特异性抗体谱（MSAs）；② 动态监测KL-6、LDH等肺损伤标志物；③ 重视非感染性炎症指标（如铁蛋白、ESR）的解读；④ 强化MDT模式。只有跳出“支扩”的框框，才能看到背后隐藏的“炎”身。

选择题答案及解析：

1. 答案：AC

解析： 患者最终通过自身抗体谱检测出抗MDA5抗体阳性，结合KL-6升高及间质性肺病，确诊为抗MDA5阳性皮肌炎。虽然存在支扩和感染，但这是基础病和并发症，并非导致胸闷进行性加重的根本原因。

2. 答案：C

解析： 抗MDA5抗体是确诊抗MDA5阳性皮肌炎的特异性标志物，KL-6是反映肺间质病变活动性的重要指标。这两项检查直接导致了诊断的根本性转变，从“抗感染”转向“免疫抑制”。

3. 答案：ABCD

解析： A、B、C、D均为提示潜在免疫病的重要线索。E选项（病原体存在）是干扰项，因为免疫低下患者常合并感染，不能因为有感染就排除免疫病，反而感染难控常是免疫病的结果。

4. 答案：BCDE

解析： A选项错误，抗MDA5阳性皮肌炎（尤其是无肌病性）常表现为无明显皮疹和肌无力。B、C、D、E均为该病的正确描述。

5. 答案：B

解析： 患者的核心问题是自身免疫紊乱（皮肌炎），而非单纯的2型炎症（嗜酸粒细胞升高可能是继发表现或合并现象）。因此，针对2型炎症的生物制剂自然无效。

6. 答案：ABCD

解析： E选项错误，对于怀疑免疫病的患者，在排除禁忌后，适时使用激素和免疫抑制剂是必要的，而非“一律避免”。A、B、C、D均为正确的临床策略。

参考文献

1.Lu X, Peng Q, Wang G. Anti-MDA5 antibody-positive dermatomyositis: pathogenesis and clinical progress. Nat Rev Rheumatol. 2024;20(1):48-62. doi:10.1038/s41584-023-01054-9

2.Chalmers JD, Elborn S, Greene CM. Basic, translational and clinical aspects of bronchiectasis in adults. Eur Respir Rev. 2023;32(168):230015. Published 2023 Jun 7. doi:10.1183/16000617.0015-2023

3.Flume PA, Chalmers JD, Olivier KN. Advances in bronchiectasis: endotyping, genetics, microbiome, and disease heterogeneity. Lancet. 2018;392(10150):880-890. doi:10.1016/S0140-6736(18)31767-7

专家介绍

朱迎钢

复旦大学附属华东医院，呼吸与危重症医学科副主任兼感染性疾病科主任，主任医师，副教授，研究生导师。上海市卫计委优青人才，美国加州大学旧金山分校（UCSF）访问学者，美国胸科协会MECOR培训项目讲师等。现任中华医学会呼吸病学分会感染学组委员，中国医师协会呼吸医师分会（CACP）呼吸系感染学组委员兼秘书，中国医药教育协会感染专业委员会（IDSC）青年委员等，欧洲呼吸机相关性肺炎雾化抗生素治疗协作专家组（ENAVAP）成员，AJPCCM，THORAX中文版呼吸感染专刊编委。参与多部指南共识的编写，副主编出版专著1部，软件著作权1项。截至目前以第一作者及通讯作者发表论文共30篇，总IF值110分。主持包括国家自然科学基金面上项目，申康医院重大临床研究项目在内的5项课题等。

牟艳

复旦大学附属华东医院呼吸与危重症学科主治医师，擅长慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张等慢性气道疾病的诊治。主持上海市卫健委课题和院级课题2项，参与多项国家自然科学基金及上海市自然科学基金的撰写和课题开展。以第一作者发表SCI和核心论文10余篇。

葛海燕

主持复旦大学附属华东医院呼吸与危重症医学科工作，主任医师，博士生导师，擅长间质性肺病、慢性气道疾病及疑难肺部疾病等。主持国家级及省市级科研课题10余项。获上海市卫生健康系统学科带头人、笹川医学奖学金等人才项目支持。获得上海市最美女医师、上海市卫生健康系统三八红旗手、上海市卫生健康系统银蛇奖、上海市医学会明日之星优秀青年呼吸医师等多项荣誉。

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

采写编辑：冬雪凝；责编：Jerry