前言

一名74岁男性因可疑眼肌型重症肌无力接受泼尼松和吗替麦考酚酯治疗后，症状一度改善，却逐渐出现鹅口疮、痛性舌部溃疡、腹泻、低氧、全血细胞减少和肝损伤。首次住院期间，患者血液中CMV DNA显著升高，舌部活检也证实CMV感染，因此被诊断为播散性巨细胞病毒感染。经更昔洛韦等治疗后，病毒载量下降，病情一度改善。然而出院后不久，患者舌部溃疡持续并加重；再次活检发现隐球菌，血培养和脑脊液检查进一步证实播散性隐球菌病和隐球菌性脑膜炎。

尽管接受抗真菌治疗，但患者仍最终死亡。在复盘该病例的诊治过程中，经治医师坦言，无法确定患者最初就诊时是否已同时存在CMV感染和隐球菌病，还是在首次住院后才发生隐球菌感染；首次住院期间虽然没有典型隐球菌感染症状，但这类感染可能长期未被察觉。

病例24-2026：一名患呼吸困难、近端肌无力和低氧血症的74岁男性

Case 24-2026: A 74-Year-Old Man with Dyspnea, Proximal Muscle Weakness, and Hypoxemia

Ankomah PO, Czawlytko CL, El Khoury JB, et al.

N Engl J Med 2026;395:804-815

病例陈述

一名74岁男性因呼吸困难、近端肌无力和低氧血症被收入麻省总医院（MGH）。

患者之前有高血压和血脂异常，此次就诊前7个月出现间歇性双眼复视。MGH眼科医师发现患者有右眼睑下垂和波动性斜视，但未发现颅神经异常。乙酰胆碱受体抗体检测结果为阳性，胸部计算机断层扫描（CT）显示胸腺正常。患者因疑似眼肌型重症肌无力开始接受溴吡斯的明治疗，并被转诊至MGH神经内科门诊。

此次就诊前5个月，患者在神经内科门诊接受评估。眼部症状持续存在。患者开始使用溴吡斯的明后出现腹泻，随后将其停药，开始使用泼尼松治疗。腹泻缓解，但眼部症状持续存在，随后2个月内逐渐增加泼尼松剂量。

此次就诊前3个月，患者到神经内科门诊接受随访。尽管使用较大剂量泼尼松治疗，眼部症状仍持续存在。白细胞计数为8970/μL，淋巴细胞绝对计数为580/μL（参考范围，720~4100），血小板计数为146,000/μL；其他实验室检查结果见表1。患者开始接受吗替麦考酚酯治疗。

表1. 实验室检查数据

此次就诊前2个月，患者到神经内科门诊接受复查。眼部症状已消失。患者出现下肢水肿、体重增加、满月脸和鹅口疮。泼尼松剂量降低10%，并开始使用制霉菌素混悬液治疗；经治疗后鹅口疮消退。泼尼松剂量降低后，患者双侧下肢近端肌肉新发易疲劳性肌无力，医师考虑全身型重症肌无力。

此次就诊前五周，患者出现舌部病变。该病变伴有疼痛，患者进食和饮水量均少于平时。患者开始接受含黏稠利多卡因、苯海拉明、氢氧化镁和氢氧化铝的漱口水进行治疗，但症状未见缓解。此次就诊前三周，患者开始出现每天二至三次无血水样腹泻。

此次就诊前6天，患者到神经内科门诊接受随访。泼尼松剂量进一步降低10%，吗替麦考酚酯剂量降低50%；医师计划采取静脉注射免疫球蛋白治疗。

随后5天内，患者出现进行性全身乏力，从坐姿起身越来越困难，随后出现劳力性呼吸困难，遂前往MGH就诊。

患者自诉舌部病变引起的疼痛仍持续存在。腹泻略有缓解。此次就诊前3个月，为准备启动免疫抑制治疗而进行的筛查包括结核分枝杆菌干扰素-γ释放试验，以及丙型肝炎病毒抗体、乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒核心抗体和乙型肝炎病毒表面抗体检测，结果均为阴性。

患者用药包括氨氯地平、吗替麦考酚酯、奥美拉唑、泼尼松和预防性用药的磺胺甲噁唑-甲氧苄啶。患者无已知药物不良反应。其父亲曾患肺癌。患者已婚，在医疗行业工作，有健康的成年子女。他不饮酒、不使用非法药物，且终生不吸烟。他居住在波士顿郊区，但此前4周在马萨诸塞州科德角度过。

查体显示颞温为37.2°C，血压为112/64 mm Hg，心率为111次/分钟，呼吸频率为22次/分钟，患者吸入周围空气时血氧饱和度为87%。以每分钟5升的流量经鼻导管吸氧后，血氧饱和度升至98%。

体质指数（BMI）为24.5。患者持续向上注视时出现水平复视，闭眼时无力。肘伸展、肘屈曲和髋屈曲肌力为4/5；肩外展肌力为5/5，但重复20次后为4/5。其余肌力为5/5。患者声音嘶哑，但无鼻音。他能一口气数到16。存在轻度构音障碍。

图1. 临床照片

入院时拍摄的舌部临床照片显示，舌背有隆起性红斑区（图A），舌侧有溃疡性病变（图B），舌背有白色渗出物（图C）。第二次入院时拍摄的照片显示，舌部溃疡持续存在，舌左前部出现肿块样肿胀（图D）。

血电解质水平正常，肾功能检查结果也正常。其他实验室检查结果见表1。动脉血气分析显示pH为7.51，二氧化碳分压为29 mm Hg，氧分压为81 mm Hg。对粪便样本进行的艰难梭菌和志贺毒素1型、2型检测结果为阴性。

胸片显示左叶基底段亚段性肺不张。静脉注射造影剂后进行胸部CT检查，并按评估肺动脉的时相进行扫描；未见肺栓塞。 

图2. 胸部CT

肺窗轴位图像（图A）显示散在小叶间隔增厚区（箭形）。软组织窗轴位图像（图B）显示左下叶肺不张区域内可见不均质性改变（白色箭形）及邻近少量积液（黄色箭形）。另一张肺窗轴位图像（图C）显示支气管壁增厚（黑色箭形）和一个6 mm小叶中心性结节（白色箭形）。请注意，图B中的黄箭形遮挡了一个小伪影。

患者被收入院。医师将吗替麦考酚酯停药，并继续按其门诊期间所用剂量使用泼尼松。每日给患者静脉注射免疫球蛋白，持续3天。因舌部病变引起的疼痛，患者经口摄入有限。随后3天期间，患者贫血和血小板减少症加重，丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶水平升高，并出现白细胞减少症。实验室检查结果见表1。

鉴别诊断

对于本病例，核心任务是确定在免疫功能严重低下宿主中，既导致破坏性口腔黏膜病变，又累及肺、胃肠道、肝脏和骨髓的统一病理过程。

免疫抑制净状态——一项关键分析框架

感染性综合征反映了病原体毒力与宿主免疫抑制净状态（这是一个由患者基础疾病以及免疫抑制治疗机制、剂量和持续时间等因素共同构成的综合框架）的相互作用。

泼尼松与吗替麦考酚酯联合用药时会产生一种以先天性防御功能受抑制、淋巴细胞增殖和抗原呈递显著受损为特征的免疫表型。因此，联用这两种药物的患者更易发生潜伏病毒再激活或新发原发感染，以及侵袭性和播散性真菌感染和分枝杆菌病。鉴于该患者易发生上述特定类型感染，临床医师将重点排查口腔溃疡、腹泻和低氧血症等临床综合征，以及血细胞减少症和肝炎等实验室指标，着重考虑可能的微生物病因。临床医师还将考虑药物相关毒性以及非感染性炎症或血液系统疾病。

口腔溃疡

潜伏单纯疱疹病毒（HSV）再激活是免疫功能低下患者出现疼痛性口腔溃疡的常见病因，可累及口腔黏膜的任何部位。水痘-带状疱疹病毒（VZV）可导致黏膜病变，但患者通常同时存在皮疹。与巨细胞病毒（CMV）或EB病毒相关的口腔溃疡不常见，且常为孤立性表现。

当患者出现破坏性且持续存在的口腔病变时，还应考虑几种比较不常见的感染。播散性隐球菌病可累及黏膜，并在硬腭和舌部形成大而深的溃疡。组织胞浆菌病可导致疼痛性、坏死性口咽溃疡，其表现可能与癌症相似。梅毒和结核病是导致口腔病变的罕见病因。肺炎支原体感染可引起溃疡性口咽病变，常伴有眼部或生殖器受累。

还应考虑药物相关毒性和非感染性疾病。吗替麦考酚酯偶尔伴发口腔溃疡，尤其是在移植受者中。舌部病变也可能由鳞状细胞癌引起，后者可表现为不愈合的溃疡。重症肌无力患者合并自身免疫病的风险增加，此外贝赫切特病、炎症性肠病和系统性红斑狼疮（SLE）等多系统综合征的多系统受累表现中可能包含口腔溃疡。

亚急性腹泻

免疫功能低下患者的水样腹泻可能反映常见肠道病原体的持续感染；但也可由机会性感染引起，如CMV结肠炎和累及胃肠道的播散性真菌感染。吗替麦考酚酯可导致黏膜炎症和绒毛损伤，继而引起结肠炎；在重度免疫功能低下患者中，这种结肠炎可与感染并存。

低氧血症

该患者的胸部影像学检查显示间质性水肿伴少量胸腔积液、邻近肺不张，以及左下叶提示误吸的表现。未见隐球菌病或组织胞浆菌病特有的结节性病变；未见伴有周围磨玻璃样阴影的结节性或空洞性病变（此类病变通常提示血管侵袭性真菌感染）；未见弥漫性磨玻璃样阴影（这是病毒性肺炎的典型表现）；也未见肉芽肿性病变或纵隔淋巴结肿大。在此背景下，低氧血症更可能由延髓肌型重症肌无力引起（该疾病会增加误吸和肺不张的风险），而非由社区获得性肺炎或机会性病原体引起的肺炎所致。

血细胞减少症和肝细胞损伤

蜱传病原体可引起血细胞减少症和肝炎。鉴于患者的实验室检查结果和近期科德角之行，应考虑无形体病和巴贝斯虫病，包括混合感染。疱疹病毒和播散性真菌感染也可引起肝炎和骨髓抑制。药物性肝损伤是对该患者临床表现的另一种解释。他接受过磺胺甲噁唑-甲氧苄啶治疗，该药物可导致肝细胞损伤和血细胞减少症；吗替麦考酚酯可导致白细胞减少症。血液系统恶性肿瘤也可导致进行性血细胞减少症，淋巴瘤可累及胃肠道和肝脏。

逐步明确诊断

最简约的诊断应能解释严重T淋巴细胞减少症和功能障碍，并且该诊断会随免疫抑制加重而变化，且能解释患者的各种临床表现。单纯由药物引起的综合征不太可能。第一，舌部病变的特征提示局灶性侵袭性过程，这更符合溃疡性感染，而非药物相关黏膜炎。第二，交替出现的临床表现提示不断变化的生物学过程，而非药物暴露导致的多种特异反应。

局限性口腔肿瘤无法解释该患者的全身性表现，且缺乏支持贝赫切特病、炎症性肠病或系统性红斑狼疮等自身免疫病的其他表现。因此，感染是最有可能的病因。

蜱传感染不太可能解释患者的临床病程，因为作为先兆的舌部病变在科德角之行前已出现；水样腹泻不是巴贝斯虫病或无形体病的典型表现；而巴贝斯虫病通常导致溶血性贫血伴间接高胆红素血症，该患者并无此表现。

作为一名医疗行业人员，患者可能接触过结核分枝杆菌，且鉴于其年龄和较低的外周淋巴细胞计数，干扰素-γ释放试验可能出现假阴性结果。结核病可累及胃肠道、肝脏和骨髓，虽然口腔受累较为罕见，但并非没有可能。然而，由于缺乏典型的肺部表现、纵隔淋巴结肿大以及其他全身性和消耗性症状，因此结核病的可能性较低。

播散性组织胞浆菌病是一种需认真考虑的真菌感染。它可引起疼痛性口咽溃疡、因胃肠道溃疡导致的水样腹泻、因骨髓受累引起的血细胞减少症以及肝炎。尽管患者并不居住在传统上的双态性真菌流行地区，但这些病原体的地理分布已超出了传统范围。然而，由于缺乏明确暴露史且无典型的肺部表现，因此组织胞浆菌病的可能性较低。

隐球菌病是一种可在T细胞功能障碍患者中播散的真菌感染，通常累及肺部或中枢神经系统，口腔病变极少成为主要表现。侵袭性霉菌感染通常会引起结节性或空洞性肺部病变，或侵袭性鼻窦受累，而该患者未出现上述情况。

HSV可引起疼痛性、坏死性舌部病变。尽管HSV本身难以解释进行性三系血细胞减少症和肝炎，但它可能是混合感染的一部分。

播散性CMV感染是该患者综合征所有表现的最合理解释。尽管口腔CMV溃疡并不常见，但确实可能发生，此类溃疡通常较深、呈穿凿样，且伴有疼痛。此类表现反映了血管内皮感染伴黏膜缺血性坏死。CMV结肠炎是CMV感染中最常见的组织侵袭性表现之一。

它可引起多种临床表现，从轻度腹泻到重度溃疡和穿孔不等。CMV还可直接感染肝细胞和造血祖细胞，以及通过炎症破坏骨髓稳态，进而导致肝炎和骨髓抑制。最后，值得强调的是，CMV感染可通过调节抗原呈递和细胞因子信号传导通路进一步加剧免疫抑制，从而损害有效的适应性免疫应答，并增加患者罹患其他机会性感染的风险。

因此，该患者最有可能的诊断是播散性CMV感染导致肝细胞损伤、骨髓抑制以及组织侵袭性疾病伴口腔溃疡和结肠炎。为了确诊，医师采集血液样本测定CMV DNA定量水平，并采集舌部病变活检样本进行组织病理学检查和CMV免疫组化染色。

临床诊断

播散性巨细胞病毒感染。

诊断性检查

采集血液样本检测CMV抗体和CMV DNA。血清学检测显示CMV IgG阳性（水平>10 U/mL），CMV IgM阴性。这种血清学模式与既往感染相符，而非原发性CMV感染。血液检出CMV DNA，水平为6,270,000 IU/mL（参考值，阴性）。这些结果综合表明CMV处于高水平活跃复制状态，与潜伏性CMV感染再激活相符。

此外，医师还对舌部病变进行了活检和组织学评估。

图3. 初诊时的舌部病变活检样本

苏木精-伊红染色显示鳞状上皮坏死（图A），基质细胞和内皮细胞呈现病毒性细胞病变（图B，箭形）。巨细胞病毒（CMV）免疫组化染色显示细胞核强阳性（图C），证实CMV感染。单纯疱疹病毒（HSV）免疫组化染色显示坏死性鳞状上皮中呈弱至中度反应性（图D），被解读为非特异性表现；但不能完全排除伴发HSV感染的可能性。VZV染色结果为阴性。

病理诊断

巨细胞病毒感染再激活。

治疗方案讨论

重度播散性CMV病的标准诱导治疗药物是静脉注射更昔洛韦。然而，更昔洛韦的主要局限性是骨髓抑制，这在该患者中尤为值得关注。

患者于住院第3天接受静脉注射更昔洛韦和CMV免疫球蛋白治疗；在CMV DNA水平降低且病情改善后，于第14天转为口服缬更昔洛韦治疗。在静脉给药2~3周后，如果病毒持续下降、胃肠道完好且肾功能良好，则适合转为口服治疗。临床医师计划，在患者CMV DNA水平保持未检出的前提下，将抗病毒治疗持续至少3个月。治疗期间密切观察免疫重建炎症综合征的症状和体征，但未发生该综合征。

后续临床病程

患者继续接受泼尼松和预防性磺胺甲噁唑-甲氧苄啶治疗；未重新启动吗替麦考酚酯治疗。住院第20天，患者出院并进入康复机构。在康复机构的3周内，其肌力逐渐增强；在每次能够借助助行器步行长达30米后，患者出院回家。

回家7天后，患者在无延髓或呼吸道症状的情况下再次出现无力。医师计划再次为其输注免疫球蛋白，但患者发生晕厥，遂送到MGH急诊科接受评估。舌部溃疡持续存在，疼痛加重，舌左前部出现肿块样肿胀（图1D）。CMV DNA水平为75 IU/mL。再次对舌部病变进行活检。在等待活检结果期间，患者出现视力模糊和轻度前额疼痛。

进一步诊断性检查

对舌部病变进行第二次活检。

图4. 第二次入院时的舌部病变活检样本

苏木精-伊红染色显示，水肿结缔组织（图A）中可见带荚膜的酵母形态（箭形）。Grocott六胺银染色（图B）和Fontana-Masson染色（图C）显示真菌。黏胭脂红染色（图D）显示厚多糖荚膜，这一发现与隐球菌属相符（箭形）。血琼脂平板（图E）培养后可见新生隐球菌生长，呈光滑、黏液状酵母菌落。CSF革兰氏染色在低倍镜下（图F）可见大量具有特征性多形性的出芽酵母细胞，细胞大小为5~10微米。在高倍镜下（图F，插图），酵母细胞周围可见明显的透明晕环，提示存在厚且不染色的多糖荚膜。

血清隐球菌抗原检测（CrAg侧流免疫层析测定）结果为阳性，滴度超过1:2560（参考值，阴性）。该检测法在患者群体中表现出极佳诊断性能，灵敏度和特异性均超过99%。

鉴于血液中检出的隐球菌水平极高，医师对患者进行了腰椎穿刺。脑脊液（CSF）培养后可见新生隐球菌生长，CSF隐球菌抗原检测结果为阳性，滴度>1:2560。

微生物学诊断

播散性隐球菌病和脑膜炎。

治疗方案进一步讨论

该患者同时患播散性CMV感染和隐球菌病，提示严重免疫抑制。患者的免疫抑制状态可能因CMV感染而加重，因为CMV本身具有免疫调节作用。在机制方面，CMV可下调单核细胞和巨噬细胞上的CD36和SCARF1表达，损害对新生隐球菌的清除作用，进而使隐球菌感染患者结局恶化。

本例新生隐球菌性脑膜炎的治疗方案是根据标准三阶段策略制定。首先进行2周两性霉素B脂质体和氟胞嘧啶诱导治疗，后续进行8~10周氟康唑巩固治疗。如果患者对诱导治疗的应答良好，则进行至少12个月氟康唑维持治疗；对于未感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的免疫功能低下患者，预计需延长巩固治疗时间。

超过半数的隐球菌性脑膜炎患者会出现颅内压升高，这是此类患者的主要死因之一。标准治疗方案包括进行一系列治疗性腰椎穿刺。对于顽固性颅内压升高患者，可采用腰椎引流或脑室腹腔分流术；不建议使用乙酰唑胺和甘露醇。

该患者最初的初压为24 cm水柱，后续测量值为26~30 cm水柱。为将压力维持在25 cm水柱以下，置入腰椎引流管。之后因担心CSF过度引流和感染，将引流管夹闭并拔除。拔除引流管后，每日进行治疗性腰椎穿刺和一系列眼科检查。

尽管进行了治疗，但患者的血培养在2周内仍呈新生隐球菌阳性，且治疗开始1个月后，CSF的革兰氏染色（图4F）仍呈阳性。这些结果凸显出患者体内病原体负荷极高。

治疗1个月后，患者病情仍持续，且出现心室颤动。家属此前决定，在患者发生心律失常或心搏骤停时不进行复苏，患者最终死亡。

关于患者是在最初就诊时已存在CMV感染和隐球菌病，还是在首次住院后感染隐球菌，医师无法确定；但患者在首次住院期间未表现出任何隐球菌感染症状，不过此类感染可能长期未被察觉。

最终诊断

巨细胞病毒和隐球菌感染。

本文内容来源自“NEJM医学前沿”，原链接：麻省总医院无法确定是否院感：病毒+真菌感染，患者死亡

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry