目的：探讨曲霉在慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）急性加重中的作用。

方法：分析 2018 年东部战区总医院呼吸与危重症医学科诊治的 2 例难治性慢阻肺频繁急性加重病例的临床特点、诊断和治疗过程，并结合相关文献进行分析。

结果：2 例患者均为男性，年龄分别为 72 岁和 64 岁，慢阻肺病史 10 余年；极重度肺通气功能障碍，近年均存在重度慢阻肺频繁急性加重，反复静脉应用抗生素治疗，其中一例需要长期口服糖皮质激素，但咳嗽气喘症状不能缓解。经检查，曲霉特异性 IgG 抗体均为弱阳性，加用抗曲霉药物治疗后气喘等症状明显缓解。规律治疗后随访半年余，患者无急性加重，全身糖皮质激素用量明显减少乃至停用。

结论：对于重度慢阻肺频繁急性加重且常规治疗效果不佳的患者，临床医师应筛查有无曲霉定植、过敏及感染等情况，适当抗真菌治疗可取得意想不到的效果。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是发病率非常高的气道慢性病，死亡率位居全球第四[1]。我国最新流调显示目前有近 1 亿慢阻肺患者，而慢阻肺患者每年急性发作约 0.5～3.5 次[2-3]。Denning 等[4]提出，某些严重哮喘患者虽然达不到变应性支气管肺曲霉病（ABPA）诊断标准，但与曲霉等真菌致敏相关，因此提出了真菌致敏严重哮喘的概念。近年来，不仅是真菌致敏，关于真菌定植及慢性感染导致的重度频繁慢阻肺急性加重都成为临床医生关注的热点。现对 2 例疑似曲霉相关的重度慢阻肺频繁急性加重病例的临床表现及诊治过程进行分析并进行相关文献复习，以提高临床医生对此类疾病的重视和思考。

临床资料

病例 1

患者男，72 岁，退休工人，因「反复咳嗽、喘息 10 年余，加重 1 d」于 2018 年 4 月 1 日入院。

患者自 2008 年起出现咳喘，着凉、天气变化时易加重，2015 年外院查肺功能示极重度肺通气功能障碍，支气管舒张试验阴性。诊断慢阻肺，规律吸入沙美特罗替卡松（50 µg/500 µg）1 吸 1 次/d（bid），仍旧气喘症状严重，遂间断口服强的松 10 mg 1 次/d（qd）。近 1 年因急性加重住院治疗 5 次。 此次患者于 1 d 前受凉后出现咳嗽、喘息加重，静坐时气促明显，无发热。至外院抗感染治疗后无好转，收入我科。

既往诊断「高血压病」，长期服用「厄贝沙坦氢氯噻嗪」，血压控制尚可；「2 型糖尿病」，饮食控制。吸烟 40 包年，饮酒 40 年，戒烟酒 10 年。

入院查体：体温 37.3 ℃，脉搏 88 次/min，呼吸 22 次/min，血压：125/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。神清，端坐体位，轮椅推入病房。查体合作。浅表淋巴结未及肿大。桶状胸，呼吸动度减小。叩诊过清音，听诊右下肺呼吸音低，双下肺可及湿啰音，双上肺可及哮鸣音。双下肢无水肿。

实验室检查：血白细胞计数 11.2×10⁹/L，中性粒细胞计数 0.727×10⁹/L，嗜酸性粒细胞计数 0.013×10⁹/L，C 反应蛋白 96.7 mg/L，降钙素原 0.246 µg/L，白细胞介素–6 39.07 ng/L。动脉血气分析：FiO₂ 25%，pH 7.427，PaCO₂ 40.5 mm Hg，PaO₂ 65.8 mm Hg，SaO₂ 93.5%，PaO₂/FiO₂ 263 mm Hg。痰培养：无菌生长；血真菌 β-D-葡聚糖试验（G 试验）9.9 pg/mL，血真菌半乳甘露聚糖试验（GM 试验）0.13；血结核 T 细胞检测：<2 pg/mL。心电图：窦性心动过速，电轴右偏。超声心动图：右心房（52 mm×50 mm）和右心室（直径 34 mm）扩大，肺动脉高压（肺动脉压 46 mm Hg）。

外院胸部 CT（2018-04-01）示：右肺支气管扩张，两肺肺气肿（图 1）。

图1：病例 1 胸部 CT 检查像，两肺明显肺气肿，局部见细小结节影和树芽征。

入院诊断

① 慢阻肺急性加重；② Ⅱ型呼吸衰竭；③ 慢性肺源性心脏病；④ 高血压病（2 级，很高危）；⑤ 2 型糖尿病。

入院后多次调整抗细菌感染治疗方案，咳嗽气喘未见改善。查血清总 IgE 最高至 17960 IU/mL，曲霉特异性 IgE 正常（0.21 kU/L，参考值<0.35 kU/L 为阴性）。患者加用强的松每天 30 mg 治疗 5 d，症状改善不满意。实验室查血曲霉特异性 IgG 抗体弱阳性（102 AU/mL，参考值<80 AU/mL 为阴性，80～120 AU/mL 为弱阳性，≥120 AU/mL 为阳性），血清吸入及食物过敏原检测均为阴性，过敏原皮肤点刺试验阴性（含曲霉过敏原），多次检测嗜酸粒细胞计数，最高 0.04×10⁹/L。临床考虑曲霉慢性感染及致敏导致的慢阻肺频繁急性加重，加用伏立康唑 0.2 g q12 h 抗真菌治疗第 2 天，患者气喘症状明显改善。继续治疗 2 周患者出院，出院后自行停用抗真菌治疗。4 个月后再次因慢阻肺急性加重入院，血 IgE 指标>1000 IU/mL，痰培养阴性，再次予伏立康唑口服后气喘好转。出院后继续口服伏立康唑治疗并随访 4 个月（口服伏立康唑 0.2 g bid+强的松 15 mg qd），吸入噻托溴铵喷雾剂 2 吸 qd+沙美特罗替卡松（50 µg/500 µg）1 吸 bid。随访半年余，复查血总 IgE 下降至 300 IU/mL，血曲霉特异性 IgG 抗体阳性（较前略升高，140 AU/mL），患者症状稳定，未再因慢阻肺急性加重而住院。伏立康唑治疗后患者改善情况见表 1。

病例 2

患者男，64 岁，务农，因「反复咳嗽、咳痰、气喘 10 年余，加重 1 个月」于 2018 年 10 月 29 日入院。患者于 2008 年起反复咳嗽、咳痰伴活动后气喘，多于秋冬季节交替或天气变化时发作，经肺功能检查确诊为慢阻肺，2016 年起规律雾化吸入布地奈德福莫特罗 1 吸 bid，噻托溴铵 2 吸 qd，口服强的松 20 mg bid，阿奇霉素 0.25 g qd，氨茶碱 0.3 g 3 次/d（tid），班布特罗 10 mg bid，茶新那敏 45 mg tid。

每次发作时当地医院就诊予抗感染、糖皮质激素抗炎、雾化平喘等处理，患者气喘症状改善不明显。2018 年 9 月出现咳嗽、咳脓痰，气喘加重，无发热，外院予阿莫西林克拉维酸钾抗感染、强的松抗炎、雾化平喘治疗，咳嗽、咳痰有所缓解，但胸闷、气喘无改善，不能下床行走。

既往吸烟 20 包年，戒烟 2 年，无食物及药物过敏史。入院查体：体温 36.5 ℃，脉搏 108 次/min，呼吸 20 次/min，血压 132/70 mm Hg。呼吸稍急促，两肺呼吸音粗，两肺遍布哮鸣音，未闻及湿啰音。

实验室检查：血白细胞计数 7.7×10⁹/L，中性粒细胞计数 5.84×10⁹/L，嗜聚糖酸性粒细胞计数 0.04×10⁹/L，C 反应蛋白 4.9 mg/L，血真菌 G 试验 9.9 pg/mL，血真菌 GM 试验 0.16，血结核 T 细胞检测<2.0 pg/mL，血总 IgE 21.4 IU/mL，血曲霉特异性 IgG 抗体弱阳性（82.5 AU/mL）；痰培养（–）。胸部高分辨率 CT 提示肺气肿伴肺大疱形成，两侧胸腔少量积液，无肺部浸润影（图 2）。

图2：病例 2 胸部 CT 检查像，两肺明显肺气肿，见多发肺大疱，少量胸腔积液。

入院后予头孢噻利 1 g tid 联合莫西沙星 0.4 g qd 抗感染，继续雾化吸入，但胸闷、气喘未见改善。加用伏立康唑 0.2 g bid 口服 1 d 后自觉胸闷、气喘好转，3 d 后明显改善，可正常下床自由活动。由原来的糖皮质激素依赖转为主动要求将糖皮质激素减量，5 d 后主动要求出院。出院后自行停服伏立康唑，糖皮质激素逐渐减量至停服。4 个月后再次因气喘急性加重入住我院，复查血曲霉特异性 IgG 抗体阳性（593.7 AU/mL），再次予伏立康唑 0.2 g bid 规律治疗后气喘改善，出院后继续口服伏立康唑 0.2 g bid，雾化吸入布地奈德福莫特罗 1 吸 bid 和噻托溴铵 2 吸 qd。伏立康唑治疗后患者改善情况见表 1。

表1：慢阻肺患者应用伏立康唑后评分量表前后对比

文献复习

以「慢性阻塞性肺疾病」+「曲霉」为关键词检索万方和中国知网数据库，检索时间截止至 2019 年 5 月，共检索到 80 篇中文文献。以「COPD」and 「Aspergillus」为检索词在 Pubmed 数据库共检索到 270 篇英文文献。在 300 余篇文献中，多为慢阻肺合并肺曲霉病的病例报道和临床研究。曲霉在慢阻肺人群中的致病形式有急性侵袭感染、慢性感染、变态反应疾病等[5]。慢阻肺是曲霉感染的易感因素[6]，系统性或高剂量的吸入性糖皮质激素、反复应用抗菌药物是慢阻肺患者曲霉感染的危险因素[7-8]。除曲霉感染外，慢阻肺患者中曲霉定植、致敏也有相关研究。一些研究发现，慢阻肺患者曲霉致敏比例可达 13%～18.3%[9-11]。由于慢阻肺急性加重患者临床症状和影像学缺乏特异性，不少曲霉相关的慢阻肺频繁急性加重被忽视。

讨论

在哮喘相关的指南[12-13]中，将 5%～10% 经规范治疗后症状难以控制的哮喘称为「难治性哮喘」。而频繁急性加重的重度慢阻肺通过充分的治疗（包括糖皮质激素、抗生素）后，咳嗽、咳痰、气喘等临床症状不能有效改善，我们暂且将这称为「难治性慢阻肺频繁急性加重」。慢阻肺急性加重的常见原因有病毒、细菌感染等。值得注意的是，有 10%～20% 的慢阻肺急性加重患者对初始经验治疗反应不佳可能是真菌导致的[3, 14-17]。真菌定植、致敏和感染在慢阻肺急性加重发病机制中的作用引起越来越多的关注。肺部真菌病中，临床最常见的真菌为曲霉。本组的 2 例患者在充分抗菌抗炎后，呼吸道症状无明显改善，结合曲霉特异性 IgG 抗体阳性，给与伏立康唑抗曲霉治疗疗效显著。因此，我们根据难治性慢阻肺频繁急性加重患者的临床表现及诊治过程，对其可能存在曲霉感染、致敏、定植的危险因素、诊断、鉴别诊断进一步分析。

曲霉广泛存在于自然界中，曲霉分生孢子通过空气传播在气道中定植、致敏甚至感染[18-19]，进而引起不同类型肺曲霉病。严重慢阻肺患者因反复急性加重导致纤毛功能障碍，气道对曲霉孢子的清除能力下降。有研究表明，慢阻肺患者下呼吸道标本分离出曲霉菌株的阳性率近 29%[20]，而急性加重慢阻肺患者往往只能获取痰液进行病原学检测，另一项研究表明慢阻肺患者痰标本曲霉检出率仅为 4.5%[21]。长期应用广谱抗生素、口服或吸入糖皮质激素是慢阻肺患者发生曲霉定植的重要危险因素[6, 21]。本组的 2 例患者，因气喘严重，不能耐受气管镜检查，无法获得肺泡灌洗液标本，而多次痰培养未发现曲霉，没有曲霉定植的直接证据。但他们存在以下共同特征：极重度肺通气功能障碍，长期口服及吸入糖皮质激素，频繁急性加重，近期静脉应用抗生素及雾化治疗后，咳嗽气喘症状无好转。目前临床曲霉痰培养阳性率低，需要新型检测技术来提高不同类型呼吸道标本中曲霉检出的阳性率[22]。

过敏原致敏定义为过敏原特异性 IgE 抗体或皮肤点刺试验阳性，两种检测方法具有很好的一致性，临床将其作为真菌致敏的严重哮喘、变应性支气管肺曲霉病的诊断标准之一[4, 23]。研究表明，13% 慢阻肺患者存在烟曲霉致敏[11]。曲霉致敏的慢阻肺患者往往下呼吸道气喘症状严重，急性发作的风险也会增高[24]。基于本组 2 例难治性慢阻肺患者频繁急性加重的病情，我们考虑是否存在曲霉致敏，但 2 例患者均不具备 ABPA 诊断的核心指标之一，即曲霉特异性 IgE 升高，也不具备其他条件（嗜酸性粒细胞增高或影像学符合 ABPA）。2 例患者的曲霉特异性 IgG 抗体均弱阳性，这能否作为曲霉致敏的证据还没有定论。因为曲霉特异性 IgG 抗体升高不仅见于 ABPA，更多见于慢性肺曲霉病（CPA）[25]。CPA 患者的曲霉特异性 IgG 抗体明显高于曲霉定植组[26]，揭示了 IgG 抗体在区别感染和定植的价值。本组 2 例患者的血 GM 试验均阴性，曲霉 IgG 抗体均弱阳性，但不具备 CPA 典型影像学特征（空洞、结节、浸润或纤维化），尚不能诊断 CPA。如何下结论，是临床医生面临的难题。

尽管本组 2 例患者曲霉定植、致敏和感染的诊断依据均不足，但在充分的抗感染和糖皮质激素治疗后，患者气喘的急性症状均未见改善。根据曲霉特异性 IgG 抗体弱阳性结果，加用伏立康唑抗曲霉治疗后，气喘症状明显缓解。病例 1 患者在抗真菌治疗病情稳定后，复查血总 IgE 下降，血曲霉特异性 IgG 抗体却未下降，具体原因不明。指南及专家共识推荐 CPA、ABPA 的抗真菌治疗疗程至少需要 4～6 个月[25, 27]，有学者建议真菌致敏性哮喘需 8 个月以上[28]。也有研究发现，37% 的 ABPA 患者在规范化糖皮质激素治疗后血曲霉特异性 IgG 抗体反而升高[29]。119 例 CPA 患者在接受唑类抗真菌治疗 6 个月过程中，30% 的患者血曲霉特异性 IgG 抗体较基线升高[30]。提示曲霉特异性 IgG 抗体对于 ABPA、CPA 疗效评估的价值仍待商榷。本组 2 例患者出院后由于症状缓解，自行停药，短期内再次发生慢阻肺急性加重，再次抗真菌治疗后症状缓解。坚持伏立康唑治疗 4 个月后，在随访的半年内，未发生慢阻肺急性加重。

众多研究表明，曲霉定植、致敏或感染对慢阻肺的症状和急性加重有重要影响。但目前临床上明确诊断困难重重。这需要临床、影像和检验等医生深入研究掌握这类患者的临床特征，开发和应用多种新的诊断方法，并制定合理的诊断标准来帮助临床处理此类情况。在当下，临床医生处理难治性慢阻肺急性加重时，要考虑有无曲霉感染、定植或致敏的可能，并立足现有条件进行诊断和鉴别诊断。在高度怀疑曲霉相关慢阻肺频繁急性加重，而又无法确诊时，经验治疗是一种临床选择。

利益冲突：本研究不涉及任何利益冲突。

参考文献略。

本文转载自公众号「中国呼吸与危重监护杂志」

原链接戳：难治性慢性阻塞性肺疾病频繁急性加重二例报道—都是曲霉惹的祸？

引用本文：顾彧, 王玉, 沈焜路, 苏欣. 难治性慢性阻塞性肺疾病频繁急性加重二例报道—都是曲霉惹的祸？. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(5): 305-309. doi: 10.7507/1671-6205.201907034

本文完

排版：Jerry