摘要

囊性纤维化是一种多见于高加索人的常染色体隐性遗传病，累及全身多个系统，致死率高。中国人群囊性纤维化发生率低于高加索人群，近年来该疾病逐步被认识，家系报道更为罕见。本文通过介绍一家系中兄妹共患囊性纤维化的临床特征，分析其家系基因变异，以期提高临床医生对该疾病的认识，及时诊断与治疗。

关键词：囊性纤维化；囊性纤维化跨膜转导调节因子；全外显子组测序

囊性纤维化是一种极罕见的，以反复呼吸道感染、咳嗽、咳痰和呼吸困难为特征的常染色体隐性遗传性疾病，与囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因变异相关。囊性纤维化是高加索人群的一种常见遗传病，在我国的发生率较低。近年来，随着囊性纤维化在我国报道病例的增多，人们对中国人群囊性纤维化的临床特征和基因变异特征有了新的认识。本文介绍一个囊性纤维化家系，兄妹均被诊断为囊性纤维化，旨在引起临床医生对囊性纤维化的重视，减少漏诊和误诊，及时诊断和治疗。

1、病例资料

病例1：患者男，18岁，以“咳嗽、咳痰4年”为主诉，于2024年2月1日收入厦门市海沧医院呼吸与危重症医学科病房。患者4年前无明显诱因出现咳嗽，咳黄绿色痰，活动后稍有气喘不适，于当地医院住院，考虑为“支气管扩张症”，给予抗感染和化痰药物治疗（具体不详），症状好转出院。出院后反复出现咳嗽、咳痰。3 d前因再次出现咳嗽、咳痰症状就诊。既往史：无吸烟史，进食油性食物后出现脂肪泻，无营养不良，否认糖尿病，否认药物、食物过敏史。家族史：祖辈及父母非近亲婚配，汉族，非高加索人群，均无类似病史，有一妹妹（见病例2描述）。

入院体检：体温36.8 ℃，脉搏氧饱和度为96%（室内空气）。神志清楚，呼吸平稳，双肺呼吸音促，可闻及湿性啰音，心律齐，无病理性杂音，腹平坦，肝脾未触及肿大。可见杵状指/趾。

血常规：白细胞计数12.09×10⁹/L，中性粒细胞计数8.99×10⁹/L，血小板计数114×10⁹/L，血红蛋白135 g/L，C反应蛋白、ESR、降钙素原正常。粪便常规：脂肪球阳性。肝肾功能、心肌酶、血淀粉酶、电解质、血脂和血糖正常。肝、胆、胰、脾、双肾、泌尿系统彩色超声均未见明显异常。心脏彩色超声：三尖瓣轻度反流，左室收缩、舒张功能正常。肺功能检查：第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV₁）%pred为72%，FVC%pred为75%，FEV₁/FVC为80%，D_LCO%pred为84%。胸部CT平扫示双上肺多发散在斑片影，双肺支气管管壁增厚、扩张（图1）。鼻窦 CT平扫示右侧上颌窦炎，黏膜增厚（图2）。

图1：病例1男，18岁，囊性纤维化患者胸部CT平扫示双上肺多发散在斑片影，双肺支气管管壁增厚、扩张

图2：病例1男，18岁，囊性纤维化患者鼻窦CT平扫示右侧上颌窦炎，黏膜增厚

入院初步诊断为支气管扩张症，给予头孢哌酮舒巴坦（4.5 g/d，每8小时1次，静脉滴注）。痰培养结果提示金黄色葡萄球菌阳性，药敏试验提示青霉素、克林霉素耐药，莫西沙星、环丙沙星敏感，抗生素改为环丙沙星（0.4 g/d，2次/d，静脉滴注）。针对患者双肺支气管扩张、痰多不易咳出，行支气管镜检查，结果示双侧支气管炎性改变，支气管肺泡灌洗液培养结果与痰培养结果一致。抗感染治疗8 d后，患者咳嗽、咳痰减轻，好转出院。2个月后，因为其妹妹（病例2）也出现了咳嗽、咳痰和支气管扩张症，兄妹及其父母送检了全外显子高通量测序（深圳华大医学检验），发现存在2个位点的CFTR基因变异（表1），确诊为囊性纤维化。因条件限制，未行汗液氯离子测定。在治疗方面，嘱患者通过接种流感病毒疫苗和肺炎链球菌疫苗预防感染，高渗盐水雾化吸入协助排痰，以及胰酶肠溶片口服辅助肠道消化功能。患者门诊随访，病情稳定。

病例2（病例1的妹妹）：患者女，9岁，因“咳嗽、咳痰5 d”于2024年4月1日就诊于厦门市海沧医院呼吸与危重症医学科门诊，无脂肪泻，无营养不良，无高血糖。胸部CT平扫示双肺多发炎症，双肺支气管管壁增厚、扩张伴感染（双上肺为主），黏液栓形成（图3）。鼻窦CT平扫示双侧上颌窦腔内混杂密度填充影，黏膜增厚（图4）。考虑可能存在家系囊性纤维化，抽取兄妹及父母（无其他同胞子女，祖父、祖母在外省，无法收集血液标本）外周静脉血，行全外显子高通量测序（深圳华大医学检验），结果检出2个CFTR致病基因（表1）。结合临床特征和家族史，确诊为囊性纤维化。治疗方法同病例1，后续门诊随访，病情稳定。

图3：病例2女，9岁，囊性纤维化患者胸部CT平扫示双肺多发炎症，双肺支气管管壁增厚、扩张（双上肺为主），黏液栓形成

图4：病例2女，9岁，囊性纤维化患者鼻窦CT平扫示双侧上颌窦腔内混杂密度填充影，黏膜增厚

按照囊性纤维化诊断标准［1］，兄妹二人均确诊为囊性纤维化，其父母均为CFTR变异基因携带者。家系图见图5。

图5：病例1囊性纤维化患者（先证者）、病例2囊性纤维化患者（病例1的妹妹）及其父母家系图

2、讨论

囊性纤维化是一种常见于高加索人群的常染色体隐性遗传病，发病率为1/2 000［1］。中国人群囊性纤维化致病基因携带频率为1/190～1/167，患病率约为1/12万［2］，我国报道较少。囊性纤维化为常染色体隐性遗传，家系报道更是罕见。囊性纤维化累及全身多个系统外分泌腺。CFTR基因位于7号染色体长臂，包含27个外显子，编码1 480个氨基酸，是一种环磷酸腺苷依赖性调节氯离子通道蛋白，表达于汗腺、气道、胃肠道、胰腺和输精管等外分泌腺器官。基因突变使其编码的蛋白活性下降，阴离子（氯离子和碳酸氢盐）跨膜运输缺陷，进而导致上皮细胞氯离子转运减少，引起钠离子和水重吸收增加，管腔内分泌液脱水，变得黏稠，使得气道和其他器官系统出现异常黏性分泌物，其黏性比正常水平高出30～60倍［3］。在鼻窦，分泌物堵塞感染造成慢性鼻窦炎；在胰腺和胆道，则造成分泌物阻塞胰管、胆管，主要表现为脂肪泻，婴幼儿起病较早，可出现营养不良或生长缓慢［4］；在汗腺，皮肤表面的氯离子和钠离子浓度升高，出汗时皮肤表面可看到盐结晶（氯化钠）；输精管堵塞则导致不育。而在肺部，分泌物黏稠阻塞气道，导致气道慢性阻塞、感染、炎症等，引起支气管扩张和肺实质破坏，最终引起囊性纤维化，但并非所有CFTR基因突变都能引起囊性纤维化，具体原因尚不明确［5］。

囊性纤维化的诊断除了特征性的临床症状或家族史以外，还需符合汗液氯离子检测阳性（汗液氯离子浓度≥60 mmol/L）或者基因检测阳性（双等位基因上存在2个CFTR基因变异）［1］。随着基因检测的普及性不断提高，基因检测技术在囊性纤维化诊断中发挥重要作用，本例家系病例报道便是通过基因检测确诊。汗液氯离子测定是囊性纤维化的重要评估和诊断方法，本文2例患者因为医院条件所限未开展汗液氯离子测定。

囊性纤维化在中国发病率很低，家系CFTR基因突变报道更是罕见。有学者报道1例CFTR基因突变位点分别是c.3196C＞T（p.R1066C）和CFTR基因外显子18～20杂合缺失突变［6］，1例CFTR基因突变位点为ｃ.650Ａ＞G/p.E217G和ｃ.1231A＞G/p.K411E［7］，均与本例家系报道的CFTR基因突变位点不同［3：c.3874-4522A>G和3：c.3294G>A（p.Trp1098*）］。因此，本例报道进一步丰富了我国囊性纤维化基因谱。

由于囊性纤维化是CFTR基因突变及其功能减退丧失引起的，所以从根本上治疗需应用分子靶向药物基因治疗。治疗囊性纤维化最早的分子靶向药物依伐卡托于2012年在美国上市［7］，该药物通过延长CFTR开放的时间，增加上皮细胞表面氯化物的转运，从而降低分泌物中的氯化钠浓度，降低分泌物黏性。此外。还有芦马卡托-依伐卡托复方制剂、替扎卡托-依伐卡托复方制剂等靶向药物，这些药物需根据相对应的基因测序结果进行选择［8-11］。亚裔囊性纤维化的CFTR基因突变类型与西方人群有很大差异，尚无针对我国囊性纤维化患者突变位点的药物。目前我国囊性纤维化患者一旦确诊后主要是对症支持治疗，包括气道廓清改善肺通气功能、抗炎治疗、预防和根除感染在内的慢性肺病长期管理，胰腺替代治疗，营养支持及康复锻炼等，以达到提高囊性纤维化患者预期寿命和生存质量的目的。在气道廓清方面，推荐长期使用高渗盐水雾化吸入治疗，推荐剂量为3%～7%高渗盐水4 ml/次，2次/d雾化吸入［1，12］；若肺功能提示阻塞性通气功能障碍，可使用支气管扩张剂吸入治疗。囊性纤维化患者存在肺部慢性感染，常见定植菌为铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，建议使用阿奇霉素250～500 mg/次，每周3次，口服治疗（主要是抑制铜绿假单胞菌生物膜形成和免疫调节作用），持续6个月［1］。囊性纤维化患者出现极重度阻塞性通气功能障碍或者严重肺动脉高压合并心功能不全时，经过最佳内科治疗仍无法改善，可以进行肺移植评估［13-14］。由于囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传的单基因病，因此囊性纤维化致病基因携带者孕前筛查可评估子代患囊性纤维化的风险，有助于优生优育［15］，若胎儿携带来自父母双方的囊性纤维化致病基因变异，则可诊断为囊性纤维化［16-17］。由于囊性纤维化对生活质量和预期寿命产生巨大影响，因此提高对该病的认识尤为重要，早诊断、早干预治疗、规范化管理有助于提高生存质量和长期预后。

（参考文献略）

作者：林宜亭¹ 黄冰晶¹ 洪少青¹ 陈志嘉¹ 陈玲玲¹ 徐凯峰²

1. 厦门市海沧医院呼吸与危重症医学科，厦门 361026；

2. 中国医学科学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科，北京 100730

DOI：10.3760/cma.j.cn131368-20250919-00514

本文转载自订阅号“国际呼吸杂志”

原链接戳：【病例报道】兄妹共患囊性纤维化的家系报道

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本文完

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