表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）作为携带敏感EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗方案，已显著延长了患者的生存期。然而，EGFR-TKI治疗后耐药性的出现成为限制其疗效的关键因素，且大多数患者面临进一步治疗选择的缺乏。尽管在耐药机制研究方面取得了一定进展，但EGFR-TKI耐药仍是一个重大的临床挑战。除了肿瘤细胞自身的基因突变外，肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）及其与肿瘤细胞的相互作用也被认为是导致TKI耐药的重要机制之一。本文旨在深入探讨TME在EGFR-TKI耐药中的关键作用，并讨论针对TME的潜在克服耐药策略。

图1: EGFR突变、EGFR-TKI治疗以及EGFR-TKI耐药情况下肿瘤微环境的变化

EGFR-TKI耐药背景与挑战

EGFR-TKI，特别是第三代TKI奥希替尼，已在NSCLC治疗中展现出显著疗效。然而，即使在奥希替尼治疗中，仍有部分患者表现出耐药性。研究显示，在接受第一代或第二代TKI治疗后耐药的患者中，约有10%的耐药机制未明确；而在接受奥希替尼治疗后耐药的患者中，这一比例高达30%-50%。因此，进一步阐明EGFR-TKI耐药机制具有重要意义。

肿瘤微环境在EGFR-TKI耐药中的作用

TME由多种细胞组分（如肿瘤浸润性淋巴细胞[TILs]、肿瘤相关髓系细胞[TAMCs]、自然杀伤[NK]细胞、中性粒细胞和肿瘤相关成纤维细胞[CAFs]）和非细胞组分（如血管、细胞外基质、细胞因子和外泌体）构成。这些组分在EGFR-TKI耐药中发挥着关键作用。

在TME的细胞组分中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、TILs和CAFs等发挥着至关重要的作用。TILs作为抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其数量和功能的变化与EGFR-TKI耐药性的产生密切相关。单细胞转录组研究发现，EOMES+ CD8+ T细胞数量的增加可能与EGFR-TKI耐药性有关。TAMs则通过激活多条信号通路（如AKT、STAT3、ERBB2）来诱导耐药，并分泌外泌体作为重要的耐药调节物质。CAFs在促进EGFR-TKI耐药性中也扮演着重要角色，它们分泌的多种细胞因子（如IL-6、IL-8和HGF）能够激活肿瘤细胞内的信号传导通路，从而促进耐药性的形成。此外，非细胞组分中的胶原、整合素-β1和蛋白聚糖等成分也可以通过调节细胞通路来诱导耐药性的发生。

针对TME的克服EGFR-TKI耐药策略

鉴于TME在EGFR-TKI耐药中的关键作用，研究者们提出了多种针对TME的克服耐药策略。

（1）靶向胞内信号转导通路：与TKI耐药相关的信号转导通路（如PI3K/AKT、MAPK、STAT3）是潜在的干预靶点。通过抑制这些通路，可以抑制TKI耐药的形成。

（2）增进肿瘤细胞-免疫细胞相互作用：通过研发新型药物（如T细胞接合器），可以同时靶向EGFR和CD3，将T细胞招募到肿瘤细胞附近，从而显著增强T细胞的杀伤能力。此外，改造后的NK细胞（如NK92-CD16细胞）也展现出对TKI耐药肿瘤细胞的杀伤作用。

（3）靶向细胞通讯介质：细胞外囊泡和细胞因子是细胞间通讯的主要介质。通过联合应用TKI与细胞因子抑制剂（如IL-6、HGF抑制剂），可以抑制TKI耐药的形成。

（4）靶向胞内代谢物：一些代谢途径（如谷氨酸代谢、色氨酸代谢）在促进肿瘤生长和TKI耐药中起重要作用。通过抑制这些代谢途径中的关键酶或代谢产物，可以抑制TKI耐药的形成并增强EGFR-TKI的抗肿瘤效应。

结论与展望

既往研究已揭示了多种TME组分在EGFR-TKI耐药中的作用机制，并提出了多种针对TME的克服耐药策略。然而，TME的复杂性使得目前的研究仍局限于单一组分或通路的分析。随着组学技术和人工智能技术的不断发展，未来有望从更精细、更全面的角度深入阐释TME在EGFR-TKI耐药中的重要作用，为克服TKI耐药提供新策略。有望为患者带来更长久的生存，并推动NSCLC精准治疗的发展。

How to cite: Zhang J, Vokes N, Li M, et al. Overcoming EGFR-TKI resistance by targeting the tumor microenvironment. Chin Med J Pulm Crit Care Med. 2024;2:151-161. doi: 10.1016/j.pccm.2024.08.002.

通信作者

王志杰

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院主任医师，内科胸部肿瘤病区主任，博导，研究员。主要研究方向为肺癌的精准诊治。以通讯作者（含共同）在Cancer Cell、JAMA Oncol、Med、Nat Commun、Sci Adv及Cell Rep Med等杂志发表论文。牵头主持国家自然科学基金重大研究计划重点项目、国家科技重大专项四大慢病项目、科技部重点研发计划等。获教育部长江学者特聘教授、国家万人青拔。兼任国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员，中华医学会肿瘤分会青委，中国医师协会肿瘤分会肺癌学组副组长，The Global Multidisciplinary Practice Standards Committee of IASLC Committee Member，国家药监局药审中心专家，《中国肿瘤临床与康复》杂志主编。获国家科技进步奖二等奖，教育部“高等学校科技进步奖”一等奖，第八届树兰医学青年奖等。

张建军

德克萨斯大学MD安德森癌症中心教授，胸/头颈部肿瘤内科教授、基因组医学部门教授。主要研究方向为肺癌的精准诊疗、肺癌基因组学及转化医学研究，以通讯/第一作者在Science、JCO、Nat Commun、J Thorac Oncol、Cancer Discovery、Clin Cancer Res等国际权威期刊发表多篇具有影响力的论文。担任肺癌基因组学计划主委、肺癌拦截计划主委，以及美国国立卫生研究院（NIH）及MD安德森Moon Shot计划、ICON计划等多项研究项目负责人。曾获ASCO青年研究者奖、MD安德森杰出导师奖、Rexanna基金会希望奖等多项荣誉。

供稿：王志杰；编辑：魏佩芳；审核：郝秀原

本文转载自订阅号「呼吸与危重症医学英文版」

原链接戳：深入剖析肿瘤微环境在EGFR-TKI耐药中的作用与应对策略

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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