摘要

病毒感染是导致自身免疫抗体产生以及诱发自身免疫性疾病的环境因素中的重要组成部分。目前，已有较多文献报道新冠病毒肺炎患者发展为多种自身免疫性疾病，因此有学者提出新冠病毒感染可能引发遗传易感者自身免疫反应的假设。本文介绍了1例新型冠状病毒感染伴气管支气管软化的病例，希望借此病例进一步讨论新型冠状病毒感染与气管支气管软骨炎之间的可能关联，以便临床医生更好地制定临床决策。

患者女，70岁，因“咳嗽、喘憋半年余，再发加重10 d”于2024年6月25日入院。患者半年余前无明显诱因出现咳嗽，干咳为主，伴活动后喘憋，于当地医院住院输液治疗（具体不详），症状好转出院。出院后无明显诱因再次出现咳嗽、喘憋加重，当地医院考虑为“慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘”，给予抗感染、化痰、平喘等治疗，症状无改善，5个月前就诊于某市级医院，胸部CT（2024年1月12日）示主支气管、左右主支气管管壁增厚、管腔狭窄，未进一步诊治。3个月前（2024年3月8日）就诊于某医学院附属医院，肺功能提示重度混合性肺通气功能障碍，支气管舒张试验阳性，仍考虑“慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘”，给予抗感染、化痰、平喘等治疗，患者症状稍有缓解。本次住院10 d前患者无明显诱因咳嗽、喘憋再次加重，伴较多白黏痰，咳出费力，日常活动明显受限，于当地医院再次就诊，血常规示白细胞15×10^9/L，新型冠状病毒（简称新冠病毒）核酸检测阳性，胸部CT示气管、双侧主支气管管壁增厚、狭窄，左肺上叶阻塞性肺炎，给予先诺特韦/利托那韦抗病毒、头孢类抗感染、化痰、平喘等治疗，效果欠佳，为进一步诊治转入我科。

既往史：入院前1年明确新冠病毒感染病史。高血压病史10年，血压最高170/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），目前口服硝苯地平（1片，1次/d），控制可。发现糖尿病半年余，口服二甲双胍缓释片（1片，2次/d），自测空腹血糖10 mmol/L左右，餐后11 mmol/L左右。青光眼、白内障手术病史半年。否认过敏史。

入院体检：体温36.8 ℃，脉率104次/min，呼吸频率24次/min，血压160/69 mmHg，SaO₂为88%~95%（经鼻高流量吸氧FiO₂为50%）。意识清楚，精神差，喘憋貌，端坐位。双侧耳廓正常，鼻形正常，四肢关节无畸形。浅表淋巴结未触及肿大，左肺呼吸音低，右肺呼吸音粗，可闻及干啰音。心率104次/min，律齐，未闻及瓣膜杂音；腹部未见明显异常，双下肢无明显水肿。

实验室检查：血气分析（高流量吸氧，流量40 L/min，浓度50%）：pH值7.442，氧分压70 mmHg，二氧化碳分压36.8 mmHg，氧饱和度94.3%；血常规：白细胞计数 7.5×10^9/L，中性粒细胞计数7×10^9/L，中性粒细胞百分数93.6%，淋巴细胞计数0.3×10^9/L，淋巴细胞百分数4.2%；C反应蛋白、红细胞沉降率、降钙素原正常。咽拭子新冠病毒核酸检测阴性。凝血功能、心肌酶谱、肝肾功能、G试验、GM试验、过敏原未见明显异常；淋巴细胞亚群：T淋巴细胞绝对值194，辅助/诱导性T淋巴细胞绝对值125，抑制/杀伤性T淋巴细胞绝对值65，比值1.91，B淋巴细胞绝对值146，自然杀伤NK细胞绝对值85。

完善相关检查：颈胸CT（吸呼双相2024年6月27日）提示呼气相主支气管管壁较吸气相明显增厚，管腔变窄（ 图1 、 2 ）；左右主支气管管壁增厚，管腔变窄；右肺中叶实变影，内可见支气管气相。床旁心脏超声回报：室间隔增厚，三尖瓣轻度反流；下肢超声提示双侧下肢动脉未见明显狭窄，右侧小腿肌间静脉异常回声，余双侧深静脉血流通畅。气管镜探查（2024年6月27日）：会厌、声门正常，气管软骨环消失，呼气相管腔塌陷（ 图3 、 4 ）；隆突增宽，双侧主支气管管壁肥厚塌陷狭窄，左侧为著，呼气相近乎闭塞（ 图5 ）；双侧各叶段支气管黏膜水肿、肥厚，管腔狭窄，右中叶为著。左肺上、下叶内见大量半透明黏稠痰液，吸引后行灌洗，标本送靶向基因组测序（tNGS）、灌洗液培养、抗酸染色、GM等病原学检测及细胞分类。

图1 2024-6-27吸呼双相CT显示吸气相气管管腔通畅

图2 2024-6-27吸呼双相CT显示呼气相气管管壁增厚，管腔明显变窄

图3 2024-6-27气管镜检查提示气管中段软骨环不清，管腔狭窄

图4 2024-6-27气管镜检查提示隆突上气管塌陷，黏膜充血

图5 2024-06-27气管镜检查提示左主支气管软骨环消失，黏膜充血，管腔塌陷狭窄

结合气管镜下表现及CT影像，初步诊断考虑复发性软骨炎可能性大，合并阻塞性肺炎，给予哌拉西林舒巴坦（5 g/次，3次/d）抗感染、甲泼尼龙（40 mg/次，1次/d）抗炎，并给予雾化平喘、化痰等对症治疗。2024年6月28日tNGS回报新型冠状病毒（Omicron_BA.2.86），序列数77 983，产酸克雷伯菌，序列数579，继续先诺特韦/利托那韦第2轮抗病毒治疗。6月30日灌洗液细菌培养提示肺炎克雷伯菌，对哌拉西林他唑巴坦耐药，对头孢他啶敏感，故调整抗生素为头孢他啶。患者喘憋改善不明显，考虑左主支气管塌陷近乎闭塞，有支架置入指征，7月1日气管镜下于左主支气管内放置金属覆膜支架（波士顿科学，10 mm×40 mm），近端位于隆突下约0.5 cm（ 图6 ），远端位于左上下叶间嵴（ 图7 ），并于左主支气管远端黏膜肥厚处行活检。

图6, 7 2024-7-1气管镜下于左主支气管放置覆膜金属支架，图6为支架上缘，图7为左主支气管支架下缘

术后第2天，患者呼吸困难明显缓解，可下地活动；但术后第3天，患者再次诉喘憋，2024年7月4日复查胸部CT提示左肺上叶舌段、右肺中叶新发实变影，右肺上叶可见一新发空洞影（ 图8 ）；复查气管镜见气管、双侧支气管内白色分泌物增多，气管黏膜水肿、塌陷较前加重，右主支气管软骨环不清，管腔塌陷，呼气相明显，右侧各叶段支气管黏膜水肿肥厚、管腔狭窄，右中叶为著，远端痰液阻塞；左主支气管支架内痰栓阻塞（ 图9 ），给予乙酰半胱氨酸盐水喷洒后吸引清除，左上、下叶支气管开口黏膜肥厚，远端较多分泌物，吸引后灌洗。灌洗液再次咽拭子蘸取后送检新冠病毒核酸检测。7月5日回报仍提示阳性，新冠病毒核酸-N CT值29.7，新冠病毒核酸ORF1ab CT值29.5。继续口服先诺特韦/利托那韦第3轮抗新冠病毒治疗。

图8 2024-7-4胸部CT提示右上叶新发空洞

图9 2024-7-4复查气管镜提示左主支气管支架内痰栓阻塞

期间完善免疫球蛋白、抗核抗体谱筛查均阴性；耳鼻喉科会诊提示鼻部、双侧耳廓、双侧外耳道鼓膜未见明显异常，双侧听力下降；眼科会诊提示无结膜炎、角膜炎、巩膜炎、葡萄糖膜炎等眼部炎症。左主支气管黏膜活检病理：呼吸型上皮黏膜组织轻度慢性炎，间质可见神经纤维束。灌洗液细胞计数及分类：细胞总数300×10^6/L，嗜中性粒细胞百分数84%。

患者治疗效果欠佳，诊断存疑，全科讨论认为镜下表现符合气管支气管软骨炎表现，但由于多学科会诊除双侧听力下降外，未见其他系统受累表现，目前诊断复发性多软骨炎证据尚不充分。后经积极查阅文献，按照新冠病毒感染相关气道狭窄的推荐诊断标准 ［ 1 ］ ，考虑符合新冠病毒感染相关气道狭窄，同时发现确有新冠病毒感染诱发软骨炎报道 ［ 2 , 3 ］ ，结合患者糖尿病史、淋巴细胞亚群结果及多轮抗新冠病毒治疗后核酸难以转阴的情况，提示存在细胞免疫及体液免疫抑制状态，综合判断患者病因为新冠病毒感染诱发气管支气管软骨炎伴细菌感染。

2024年7月5日调整抗生素为美罗培南（0.5 g，1次/8 h）抗感染，继续甲泼尼龙（40 mg，1次/d）抗炎，同时更换莫诺拉韦抗新冠病毒治疗，吸入用盐酸氨溴索（15 mg，6次/d）雾化强化祛痰，并予无创呼吸机正压辅助通气改善气道塌陷。患者症状逐渐好转，7月9日复查气管镜提示气管支气管黏膜水肿较前改善，分泌物明显减少，再次行灌洗，咽拭子蘸取灌洗液后送检新冠病毒核酸检测，回报核酸CT值进一步下降，新冠病毒核酸-N CT值31.33，新冠病毒核酸ORF1ab CT值31.35。患者未再诉喘憋，7月15日再次复查气管镜气管塌陷较前好转（ 图10 、11 ），送检灌洗液新冠病毒核酸转阴。患者未诉喘憋，活动耐力明显好转，自行提包下楼出院。出院后序贯口服泼尼松（50 mg，1次/d，2周减1片），家庭无创呼吸机正压通气治疗。

图10 2024-7-15复查气管镜提示气管软骨环较前清晰

图11 2024-7-15复查气管镜提示双侧主支气管狭窄改善

2024年9月14日患者复诊，复查CT提示吸呼双相气道狭窄较前改善，管壁增厚情况减轻（ 图12 、13 ），复查气管镜提示气管软化进一步改善（ 图14 ），支架位置良好，支架下缘回收线周围肉芽组织增生（ 图15 ），为避免回收线反复刺激支气管管壁，在内镜下剪断回收线，活检钳钳夹取出；远端左上下叶支气管开口通畅（ 图16 ）。复查淋巴细胞亚群：T淋巴细胞绝对值698，辅助/诱导性T淋巴细胞绝对值303，抑制/杀伤性T淋巴细胞绝对值377，比值0.8，B淋巴细胞绝对值358，自然杀伤（NK）细胞绝对值171，提示免疫功能较前明显改善。

图12 2024-9-14复查吸呼双相CT显示吸气相气管管腔通畅

图13 2024-9-14复查吸呼双相CT显示呼气相气管管壁增厚缓解，管腔通畅

图14 2024-9-14复查气管镜提示气管软化进一步改善

图15 2024-9-14复查气管镜提示支架下缘回收线周围肉芽组织增生

图16 2024-9-14复查气管镜提示支架远端左上下叶支气管开口通畅

讨论

病毒感染是导致自身免疫抗体产生以及诱发自身免疫性疾病的环境因素中的重要组成部分，如EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）等感染后都可能造成免疫系统的过度应答状态 ［ 4 ］ 。同理，新冠病毒也可能以类似的方式诱发类似的表现。研究表明，新冠病毒肺炎与免疫炎症性疾病肺部病变在免疫学和临床上有很多相似之处，如新冠病毒肺炎患者肺部受累的放射学方面主要表现为GGO（86%）或混合GGO和实变（64%），并且病变中存在血管扩张（71%） ［ 5 , 6 ］ ，这些与自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性硬化症和嗜酸性肉芽肿性多血管炎）和自身炎症性疾病（如系统性幼年特发性关节炎）的肺炎特征类似 ［ 7 ］ 。因此，有学者提出了新冠病毒感染可能引发遗传易感者自身免疫反应的假设 ［ 8 ］ 。

实际上，目前确有较多文献报道新冠病毒肺炎患者发展为多种自身抗体免疫性疾病。在一篇重点关注新冠病毒肺炎与免疫系统之间关联的综述中 ［ 4 ］ ，发现新冠病毒感染患者会产生超过15种不同类型的自身抗体和发展为超过10种不同的自身免疫性疾病的趋势，包括新发艾滋病、格林巴利综合征、自身免疫性甲状腺炎、川崎病、自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板减少性紫癜、系统性红斑狼疮、重症肌无力等；该综述还总结了新冠病毒导致机体出现自身免疫紊乱的可能机制，其中新冠病毒感染后免疫系统过度激活，诱导中性粒细胞等相关细胞因子反应过度可能是机制之一。

目前，关于新冠病毒感染诱发软骨炎的病例报道罕见，我们仅查阅到2篇文献。2023年，Nguyen等 ［ 3 ］ 报道了1例34岁华裔女性，在明确新冠病毒感染2个月后出现双侧耳廓上2/3压痛伴红斑，考虑为耳软骨炎，排查ANCA、类风湿因子等相关抗体均为阴性，也无内耳疼痛、鼻软骨受累、颈部、脊椎、手指和大关节受累等表现，给予口服泼尼松（50 mg）2周后症状明显缓解，最终诊断为RP。有学者报道了1例31岁女性患者，1个月前出现双侧耳廓浸润性红斑水肿伴剧烈疼痛，局部应用抗生素和外用糖皮质激素乳膏无好转 ［ 2 ］ 。追问病史，患者4个月前曾出现腕关节疼痛，后又出现膝盖和脚踝关节疼痛，还曾至风湿科就诊；2周前患者出现鼻和眼睛水平的疼痛，被诊断为慢性鼻炎和结膜炎，咽部渗出物提示肺炎克雷伯菌。该患者进行了左耳的皮肤和软骨活检，确诊为复发性多软骨炎。为寻找病因，对该患者进行了新冠病毒免疫学筛查，证实为新冠病毒的无症状感染者。

新冠病毒诱发软骨炎的病因和机制目前尚不清楚，也许可以参考复发性多软骨炎（recurrent polychondritis，RP）的病因和发病机制 ［ 9 , 10 ］ 。Borgia等 ［ 11 ］ 在一篇关于RP的综述中提出，一些未知因素［如感染和（或）机械及化学因素］可能会导致蛋白质降解，进而导致一些隐性软骨抗原释放。在遗传易感的患者中，针对这些自身抗原产生免疫反应，其中一部分被软骨基质蛋白（matrilin-1）、软骨寡聚基质蛋白（cartilage oligomeric matrix protein，COMP）等识别，进而通过释放促炎细胞因子和病变部位浸润细胞聚集，导致软骨细胞凋亡，释放基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）介导软骨破坏。因此，我们推测，这种软骨特异性的自身免疫可能在新冠病毒诱发软骨炎的机制中发挥关键作用。新冠病毒感染，作为一种刺激因素，引起细胞因子释放、巨噬细胞活化和全身过度炎症反应 ［ 12 ］ ，其中可能就会导致特异性软骨抗原的释放，在遗传易感患者中，针对软骨抗原的自身免疫反应过度应答，可能是导致气管支气管软骨炎发生的潜在机制。

已有文献关注到新冠病毒感染相关气道狭窄（COVID-19-associated tracheal stenosis，COATS）的问题，并提出了相应的推荐诊断标准 ［ 1 ］ ，即：（1）PCR核酸检测证实的新冠病毒感染；（2）新冠病毒感染诊断6个月内出现的新发呼吸道症状；（3）无气管插管、气管切开或机械通气病史；（4）临床症状/体征和放射学（最好是CT）怀疑气道狭窄，并经支气管镜检查证实；（5）缺乏系统性自身免疫性疾病（如肉芽肿性多血管炎、RP，淀粉样变性、结节病IgG4疾病）的临床特征，组织学和血清学证据；（6）无结核/真菌感染的组织学和培养证据；（7）排除恶性肿瘤或其他医源性气道狭窄的原因（如放射治疗）。参考上述标准，本例病例符合新冠病毒感染相关气道狭窄的诊断。该患者经多轮抗新冠病毒治疗后，肺泡灌洗液核酸才最终转阴，提示患者病毒清除能力较差，这种长期新冠病毒体内携带的状态，是否增加了诱发气管支气管软骨炎的几率，有待考证。另外，文献报道新冠病毒感染诱发软骨炎的患者及该例患者都为女性，性别是否是影响因素，也有待更多病例验证。另外有意思的是，与Virgil等报道的患者一样，本例软骨炎患者也合并了肺炎克雷伯菌的感染，这到底是巧合，还是提示肺炎克雷伯菌感染与软骨炎发生之间有潜在相关性，尚不可知。

尽管目前证据有限，但气管支气管软骨炎（以及其他自身免疫性疾病）与新冠病毒肺炎之间的可能关联值得临床医生关注。虽然我国新冠病毒肺炎感染大流行已经过去，但散发的新冠病毒感染病例仍不少见。新冠病毒感染导致的免疫紊乱以及伴随的长新冠病毒问题仍是呼吸科医生面临的问题。因此，临床医生尤其是呼吸科医生应当了解和重视新冠病毒感染的自身免疫表现，以及其与自身免疫性疾病发病之间的可能关联，以便更好地制定临床决策。希望本例患者的临床表现和诊疗经过，能够为呼吸医生提供参考和借鉴。

参考文献（略）

作者：王婷 陈兴 史晓鹏 何彦侠 李艳平 吴文杰 刘领 张杰 薛兵；第一作者单位：清华大学附属垂杨柳医院呼吸与危重症医学科；通信作者：薛兵，清华大学附属垂杨柳医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 王婷, 陈兴, 史晓鹏, 等. 新型冠状病毒感染伴气管支气管软化1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(2): 138-141. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240730-00441.

本文转载自订阅号「中华结核和呼吸杂志」

原链接戳：【病例报告】新型冠状病毒感染伴气管支气管软化1例

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

责编：Jerry