2025年5月，冯耘主任医师时国朝主任医师在《Materials Today Bio》杂志【IF8.7，Q1】发表题名为“Inhaled PAMAM-based nano-formulation prolonged lung retention for alleviating pulmonary inflammation of COPD.”——PAMAM载药的纳米制剂吸入给药延长药物肺部滞留时间并缓解慢阻肺肺部炎症的研究论文。

瑞金医院呼吸与危重症医学科冯耘主任医师、时国朝主任医师、瑞金医院/上海市伤骨科研究所王非副研究员为为论文的共同通讯作者；瑞金医院呼吸与危重症医学科王晨硕士研究生、胡晓妍硕士研究生的为论文的共同第一作者。

doi：10.1016/j.mtbio.2025.101845.

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种全球范围内高发的呼吸系统疾病，其特征是气道和肺泡异常，严重影响患者的生活质量并带来沉重的医疗负担。COPD的发病机制复杂，与呼吸道微生物群及其代谢产物密切相关。唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）产生的代谢物吲哚乙酸（Indole acetic acid, IAA）具有显著的抗炎作用，但其在肺部的滞留时间短，生物利用度低，限制了其临床应用。该研究利用第四代聚酰胺胺（G4 PAMAM）树枝状大分子与IAA结合，构建了一种新型的G4-IAA纳米复合物，旨在通过吸入方式直接将IAA输送到肺部，延长其滞留时间，提高生物利用度，从而为COPD的治疗提供一种新的策略。

通过将IAA与G4 PAMAM树枝状大分子结合，制备了G4-IAA纳米复合物。这种复合物显著提高了IAA的溶解度，使其在水中的溶解度接近饱和，同时保持了稳定性和均匀性。透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM）确认了G4-IAA的球形形态，有利于在肺泡和细支气管沉积并被细胞摄取。G4-IAA在24小时内缓慢释放IAA，实现了IAA的可控释放。

使用A549和BEAS-2B细胞系模拟COPD的炎症环境，通过添加香烟烟雾提取物和脂多糖诱导炎症反应。G4-IAA显著降低了促炎细胞因子的表达，效果优于单独使用IAA。此外，G4-IAA处理的小鼠肺部巨噬细胞数量减少，M2型巨噬细胞标志物CD206表达增加，而M1型巨噬细胞标志物CD86表达减少，表明G4-IAA通过调节巨噬细胞极化发挥抗炎作用。

G4-IAA不仅具有良好的生物相容性和低毒性，还通过延长IAA在肺部的滞留时间和提高其生物利用度，显著增强了其抗炎效果。在体内实验中，吸入G4-IAA显著减轻了COPD小鼠肺部炎症，减少了炎症细胞浸润，改善了肺功能。与腹腔注射IAA相比，吸入G4-IAA在肺部的滞留时间更长，荧光成像显示其在肺部的分布更为集中。此外，G4-IAA还显示出抗菌活性，对铜绿假单胞菌的生长和生物膜形成具有显著的抑制作用。

该研究通过构建G4-IAA纳米复合物，成功提高了IAA的溶解度和生物利用度，并通过吸入方式直接将药物输送到肺部，延长了其在肺部的滞留时间。体外和体内实验均证实了G4-IAA通过调节巨噬细胞极化和抑制炎症细胞因子的表达，表现出显著的抗炎效果，有效减轻了COPD模型中的炎症反应，为COPD的治疗提供了一种新型、有效的策略。

研究提出了一种新型的、可吸入的纳米药物递送系统，为COPD等慢性肺部疾病提供了更有效、定位精准、持续炎症控制的治疗策略，从而改善患者肺功能及生活质量。

Abstract

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) stands as a predominant respiratory disorder intricately linked with respiratory tract microorganisms and their metabolites. Indole acetic acid (IAA), a derivative of tryptophan produced by Lactobacillus salivarius, possesses notable anti-inflammatory properties. However, the short retention time of the drug in lung still remains a vital obstacle leading to a poor bioavailability. In this study, we innovatively engineer a nano-composite by coupling IAA with generation 4 polyamidoamine (G4 PAMAM) dendrimer to form G4-IAA nano-complex through host-guest interaction. G4-IAA shows significantly improved solubility of IAA and thus enhances its bioavailability. This G4-IAA complex facilitates direct aerosol-based pulmonary administration by inhaled strategy, exhibiting enhanced absorption by respiratory epithelial cells and prolonged lung retention. Our experimental findings reveal that inhalation therapy employing the G4-IAA complex mitigates inflammatory stress and augments pulmonary function in COPD murine models. Single-cell sequencing reveals macrophages may contribute to the functional shifts by G4-IAA, promoting an anti-inflammatory phenotype characteristic of M2 polarization. This research introduces a promising therapeutic strategy, offering improved symptomatic relief and reduced risk of acute exacerbations for individuals afflicted with COPD.

中文摘要

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种普遍存在的呼吸系统疾病，与呼吸道微生物群及其代谢产物有着密切的联系。一种由唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius）通过色氨酸代谢途径产生的代谢物吲哚乙酸（IAA）显示出显著的抗炎作用。然而，IAA在肺部的短滞留时间严重限制了其生物利用度，成为其临床应用的主要障碍。该研究中，研究者将IAA与第四代聚酰胺胺（G4 PAMAM）树枝状大分子结合，构建了一种新型的G4-IAA纳米复合物。这种复合物显著提高了IAA的溶解度，增强了其生物利用度。G4-IAA复合物可以通过吸入方式直接在肺部形成气溶胶，促进呼吸道上皮细胞的吸收并延长肺部滞留时间。实验结果表明，G4-IAA复合物的吸入治疗能够有效缓解COPD小鼠模型中的炎症应激，并改善肺功能。此外，单细胞测序分析表明，巨噬细胞在G4-IAA诱导的功能改变中起着重要作用，G4-IAA推动巨噬细胞向具有抗炎特性的M2型极化方向转变。该研究提出了一种具有潜力的治疗策略，为COPD患者提供了一种更有效的缓解症状的手段。 

作者介绍

冯耘 主任医师，博士研究生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科；研究方向：慢性气道疾病与气道微生态；急性肺损伤。

时国朝 主任医师，博士研究生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科；研究方向：支气管哮喘免疫发病机制。

王非  副研究员，上海交通大学医学院附属瑞金医院/上海市伤骨科研究所；研究方向：核酸药物载体及其在疾病防治中的研究。

王晨  硕士研究生，上海交通大学附属瑞金医院呼吸与危重症医科；研究方向：慢性阻塞性肺疾病基础与转化研究。

胡晓妍 硕士研究生，上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科；研究方向：慢性气道疾病与呼吸系统感染临床与基础研究。

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Inhaled PAMAM-based nano-formulation prolonged lung retention for alleviating pulmonary inflammation of COPD.pdf

本文内容来源于订阅号“瑞金医院图书馆”，原链接：瑞金新知速递 第1018期｜冯耘主任医师和时国朝主任医师揭示AMAM载药纳米制剂吸入给药延长药物肺部滞留时间并缓解慢阻肺肺部炎症

* 文章仅供医疗卫生相关从业者阅读参考

本文完

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